1、NK细胞的研究进展,组别：第三组 组长：胡哲佳 组员：范慧兵、尹聪翔、卢巧、张全列 PPT制作：胡哲佳,NK细胞的定义,一类无T和B细胞特征性标志的淋巴细胞，胞浆内有许多嗜天青颗粒，故称大颗粒淋巴细胞,NK细胞的一般特性,属杀伤细胞 直接杀伤，也可通过ADCC效应杀伤靶细胞 杀伤机制与CTL相似 杀伤特点：非特异性、无MHC限制性,NK细胞的来源及分化,由骨髓干细胞分化发育而来 外周血中，占淋巴细胞总数的5-7% 无抗原识别受体,光镜下NK细胞的形态,一、NK细胞的识别机制（一）杀伤细胞活化受体（KAR）KAR识别靶细胞糖类等配体（有人研究KAR的配体多达260余种）启动活化信号。1. MHC
2、型活化受体 为KIR2DS和KIR3DS，胞浆区短，缺乏ITIM基序，但其跨膜区所含的带正电的赖氨酸与另一个跨膜区含有带负电荷的天冬氨酸的膜受体DAP12（DNAX-associated protein of 12 kd）结合。由于DAP12含有一个ITAM基序，因此可借助DAP12传递活化性信号，表现为杀伤活化效应。,2. 非MHC型活化受体 （1）NKG2D：NKG2D 为NKG2 家族成员，但与该家族中其他成员（NKG2A、B、C、E 和F）的同源性较低，也不与CD94 结合。配体是MHC-类链相关的A/B 分子（MHC class chain-related molecules A/B
3、，MIC A/B）。MICA 和MICB 主要表达肿瘤细胞表面，而在正常组织细胞表面缺失。,（2）自然细胞毒性受体：配体为流感病毒血凝素。1）NKp46 和NKp30：NKp46 和NKp30 表达于所有NK 细胞（包括成熟、未成熟、静止和活化NK 细胞）表面。2）NKp44：NKp44 表达于活化NK 细胞表面，是活化NK 细胞的特异性标志，其胞外区只有一个V 型结构域。NKp44 胞浆区不含ITAM 基序，跨膜区含有带正电荷的赖氨酸，借此能与跨膜区带负电荷天冬氨酸、胞浆区含ITAM 基序的DAP12同源二聚体非共价结合，而获得转导活化信号的功能 。,（二）杀伤细胞抑制受体（KIR） 人类K
4、IR编码基因位于第19号染色体发现9个KIR 功能基因，包括KIR2DL14，KIR2DL5A，KIR2DL5B，KIR3DL13。KIR2DL和KIR3DL胞浆区长，含有ITIM基序，传递抑制性信号，使NK细胞处于不活化状态，无杀伤效应，其配体为MHC I类分子。1. KIR2DL（P58分子） 可分为CD158a和CD158b，胞膜外区含有2个免疫球蛋白样结构域，配体为（识别）HLA-C基因位点编码产物。2. KIR3DL（P70分子）胞膜外区含有2个免疫球蛋白样结构域，识别（配体）HLAI类分子（B）。,（三）杀伤细胞凝集素样受体杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin-like
5、 receptors，KLR）编码CD94分子的基因位于人第12号染色体，据有双重作用。1. CD94-NKG2A（或B）：是一种异二聚体分子 ，配体是HLA-E分子，产生抑制性信号。2. CD94-NKG2C（或E或F），配体也是HLA-E分子，则产生活化性信号。,（四）通过 Fc受体识别抗体结合的靶细胞 NK细胞表面表达IgG1和IgG3的低亲和力受体FcRIII（CD16），可与抗体Fc段结合，介导NK细胞识别被抗体包被的靶细胞。此种以IgG抗体作为中间桥梁，定向介导NK细胞对靶细胞的杀伤作用，称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell-media
6、ted cytotoxicity, ADCC），从而杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。,NK细胞的临床应用,NK 细胞与异基因造血干细胞移植杀伤细胞免疫球蛋白样受体( KIR) 识别并与靶细胞表面人类白细胞抗原( HLA) 类分子结合后转导活化性或抑制性信号，从而调节自然杀伤细胞活性 在异基因造血干细胞移植中，当 KIR 识别的 HLA 配体缺失时 NK 细胞的同种异体反应性被激活，并特异性杀伤靶细胞 NK 细胞 KIR 分子与靶细胞 HLA 分子特异性识别机制参与移植物抗白血病效应和移植物抗宿主病。,NK细胞的抗肿瘤作用,NK细胞是先天性免疫系统的重要组成分，是机体抗御感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。与T淋巴细胞不同，NK 细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞，是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞。一般认为NK细胞只在肿瘤早期或肿瘤细胞数量少时发挥作用，肿瘤晚期或有大量瘤细胞时难以奏效。,小结,目前有关 NK 细胞的受体及信号传导等生物学特性的研究已获得重大突破, 通过活化 KAR 或抑制 KIR 在理论上均可增强 NK细胞的杀伤活性。临床移植前选择 KIR 独特性不相容供者, 利用异源反应性 NK细胞预处理, 研发用于临床治疗的 NK 细胞抑制性受体阻滞剂, 针对KAR 增强 NK细胞的杀伤活性,将会在 NK细胞的生物治疗方面提供新的思路。,
