1、男性生殖健康基础研究 挑战与机遇,男科学 生殖健康 科学发展观,男科学 Andrology 生殖健康 Reproductive Health 健康 Health GDP 国内生产总值 GNH 国民幸福总值 HDI 人类发展指标,国家中长期科技发展规划 （2006-2020）, 重点领域（11） 人口与健康 技术领域（8） 生物，信息 科学前沿（8） 生命过程的定量研究和系统整合 科技专项（16） 重大新药创制，艾滋病防治 基础研究（10） 人类健康与疾病的生物学基础 人类活动对地球系统的影响机制 重大科研规划（4） 发育与生殖,RH 六大基石, 正常与健全的性和生殖功能及发育（生理、心理） 孕
2、产妇及新生儿的健康与保健 安全、有效的节育技术及优质服务 不孕/不育的预防、诊断与治疗 性/生殖系统疾病的预防、诊断与治疗 减少环境对性与生殖的危害,全球生殖健康现状, 1亿多夫妇得不到优质RH服务 8000万对夫妇罹患不育 每年58万孕产妇死亡，新生儿死亡率居高不下 环境对生育与胚胎发育影响严重 每年3亿多人患性传播疾病 每年520万人感染HIV,全球生殖健康现状, 1/5 人口为青年人，早育、流产、性病构成威胁 老龄化社会面临男、女性更年期综合征挑战 男、女性功能障碍是影响生活质量的重要因素 生殖道肿瘤（前列腺、宫颈、乳腺）发病增加 性暴力与性侵犯普遍存在 RH造成的损失占全球疾病负担的1
3、/5,中国生殖健康现状, 人口年增 800 1000 万 不育人群 约 10 % 出生缺陷 80 100 万/年 老龄化， 4000万寡妇 性别比， 116-120：100 STDs / HIV / AIDS 蔓延 一亿以上人口流动 环境污染,男性生殖健康研究的十大需求, 安全、有效、可逆及双重保护的节育方法 不育的流行病学、发病机理及防治规范 青少年RH的需求与最佳服务和干预途径 男性更年期综合征的认知，机理与综合干预 性功能的生理基础及性功能障碍机理/ 干预,男性生殖健康研究的十大需求, 生殖道感染，性传播疾病及HIV感染 前列腺癌/ 良性前列腺增生/ 前列腺炎综合征 环境对精子、胚胎及子
4、代的影响 树立一个四维的男性生殖健康整体观 公众认知和参与以及政治承诺,男科学发展沿革,圣经：“将精液撒在地上可免除受孕。”Aristotle（现代胚胎学之父）首次描述了男性生殖器官的解剖与生理错误地认为胎儿由精液与月经血混合而成,男科学发展沿革,黄帝内经素问 上古天真论“ 男子二八，肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子。七八，天癸竭，精少，肾气衰，形体皆极；八八，则齿落发去。”,男科学发展沿革,Leeuwenhook（1674）发现精子 Spallangani（1775）作狗人工授精 Berthold（1900）发现睾丸能产生精子 Smith （1920）发现脑垂体对睾丸的调控 Gre
5、ep（1930）证实垂体性腺轴 1970年前后，出现 Andrology,男科学落后于妇科学的原因, 观念上的误区 未形成独立的学科与梯队 男性生殖生理的复杂性,男性生殖生理的特点, 数量每月达 30 亿 精子精子生成无周期性 精子生物学的环节众多：精子发生、 精子成熟、精子储存、精子排放、精子获能 男性性功能的特征,精子的准备（1）,睾丸：精原干细胞精原细胞有丝分裂（Mitosis）精母细胞成熟分裂（Meiosis）精子细胞变态成睾丸精子,1, 核：浓缩，单倍体 2, 顶体：内含水解酶 3, 鞭毛与线粒体鞘：运动装置 4, 细胞膜,精子的主要结构与演变规律, 核： 基因表达从抑制到激活 鞭毛
6、：前向运动能力的获得 顶体：顶体反应从抑制到激活 膜： 识别装置从掩盖到暴露,精子的准备（2）,精子基因表达的调控, 体细胞DNA与组蛋白（Histone）结合（富含赖氨酸） 从精母细胞开始，组蛋白将被富含精氨酸与胱氨酸的鱼精蛋白（Protamine）取代。抑制精子基因表达。 先天或获得性鱼精蛋白合成障碍可引致不孕或流产：（1） DNA不稳定而受损不能受孕（2） 精子核不能正常介聚影响受精（3） 胚胎夭折而流产,精液的组成与功能, 中和阴道的酸性环境 提供精子的能量来源 去能与获能 凝固与液化过程 免疫抑制机能,精子的获能（Capacitation）, 精子必须在女性生殖道内停留一段时间才真正
7、具备受精能力（5-6hr）,这个过程称为获能 男性生殖道中分泌的糖蛋白覆盖于精子表面称为去能因子（DF） 去除DF以后，精子膜发生重要改变：* 通透性 精子活动 * 暴露与卵透明带识别的位置* 流动性 准备与卵膜蛋白融合,中国人口预测, 2005： 13.3 亿 2010： 13.8 亿 2020： 14.5 亿 2033： 15 亿 2150： 16 亿,避孕技术, 当前中国 2 亿对夫妇已采用避孕措施，节育技术使用率已达 90% 左右 2002年统计：绝育术 39.93% (男 7.37%/女 32.56%）放 环 43.55%避孕套 4.42%口服药 1.83%皮下埋植 0.33%杀精剂
8、 0.28% 其 他 0.14%,理想的避孕技术, 长效：每 3 / 6 / 12 月一次 妇女自主：紧急避孕，女用避孕套 男用：激素或粘堵, 新思路 （？） 双重作用：避孕及抗 RTIs / HIV,男用节育的可能环节, 干扰下丘脑-垂体-性腺轴 直接作用精子发生/成熟的靶标 阻止精卵相遇 体外杀精子剂 免疫避孕,从生育节育研究,功能基因组学寻找靶分子，多靶点、多时相 是一个已克隆或可以克隆的cDNA编码的蛋白质 此分子特异地在生殖系统表达 结构保守，从小鼠到人进化过程中稳定 其功能对生育力的维持必不可少 已有办法测试这个蛋白质的机能 基本阐明其细胞/分子作用机理,男子不育症的治疗, 按病因
9、分类有相当大部分为原因不明 按精液质量分类，常不能根治 ART 中的伦理学问题,从不育节育研究, 不明原因性不育（unexplained infertility）是自然界的避孕试验 抗精子抗体，精子膜蛋白，免疫避孕 病原微生物感染造成不育，可能发现病原微生物与精子的共同抗原,睾丸发育不全综合征(TDS) Testicular Dysgenesis Syndrome,环境,TDS,遗传,Sertoli紊乱,Leydig紊乱,生精细胞分化不良,雄激素 不 足,精子质量,原位癌,尿道下裂,隐睾,启示 / 建议, 将生育、不育与节育三者的研究有机结合 建立流行病学、基础医学、临床医学、生命科学与环境毒
10、理学的综合交叉研究梯队/平台 建立精子功能检测系列指标是当务之急 实验技术标准化是重要的科学基础 采用医学系统生物学战略思维的重要性,前列腺三大疾病, 前列腺炎综合征 Prostatitis Syndrome慢性前列腺炎 Chronic Prostatitis（CP）慢性盆腔疼痛综合征 CPPS 良性前列腺增生 BPH 前列腺癌 PCa与生活质量、生育及生命息息相关,CP / CPPS / 不育 / BPH, CP / CPPS发病率高（5-25% ），反复发作 细菌不是造成不育的唯一因素：病原体, WBC, ROS, 精液性状，免疫，激素，梗阻，应激与心理 单纯去除病因及过度治疗造成很大危害
11、 CP及BPH互为因果，恶性循环。合理认识与干预CP可减少或减轻BPH,前列腺癌：分子流行病研究, 易感基因：雄素信号转导相关、PSA 、PSCA 、VitD受体，谷胱甘肽S转移酶（GST-M1及GST-T1缺失） 难以用一种基因多态性解释，是环境（内/外）与易感基因相互作用的结果 环境因子：激素及激素受体，免疫反应，感染，饮食，生活方式， BPH （？） 中国人的分子流行病学研究,前列腺癌：发病机理研究, 前列腺不同部位（边缘/移行）的细胞生物学特征 前列腺肿瘤细胞的异质性（干C, 雄素依赖/非依赖） 前列腺主C 与基质C 的关系，自分泌/旁分泌 激素依赖型向激素非依赖型转换机制 AR基因及
12、受体的突变，表达与活性改变 从休眠型（indolent）向侵袭型（invasive）转换机制 P-ACP的免疫抑制与 Pca 的转移关系 肿瘤发生过程中的信号转导途径,前列腺癌：应用基础研究, 肿瘤标志物用于早期诊断及人群筛查PSA, PSMA, PSCA, PAP, PAGE-4, PSP94, 循环核酸 基因治疗：修正基因、细胞因子、自杀基因、多药耐药基因 免疫治疗：免疫调节及树突状C治疗 生长因子抑制剂及血管生成抑制剂 化学预防、硒、锌、Vit E / D / A,大豆，番茄，茶 动物模型及体外细胞模型建立,男性更年期综合征（MCS）,一种临床征侯群，可伴有或无血清睾酮水平下降： 性欲及
13、勃起功能下降 体/脑力 ，定向能力改变，易怒，抑郁，失眠 瘦体量（LBM） ，肌肉体能 肌张力 骨矿质密度（BMD） ，骨质疏松 体毛 ，皮肤改变 内脏脂肪沉积 患心血管病及糖尿病,对男性更年期综合征的认知, 男性有更年期，但不一定出现MCS 雄素下降不是MCS的唯一原因，有些MCS无雄素下降 除雄素外，其他因素十分重要：GH及其他激素，免疫，CNS，环境，生活方式等 MCS无特异性可与其他疾病混淆 其他疾病时也可并发MCS，如老年痴呆,性激素与脑, 性激素可以通过 genomic 或非genomic 机制作用于： * 神经元与胶质C * 神经递质合成及其受体的表达 * 突触传递及其他功能 性
14、激素受体在 CNS 广泛分布：皮层，海马，下丘，杏仁，黑质，垂体，小脑 脑既是性激素的靶器官又能产生甾体激素，通过旁分泌及自分泌影响神经元与胶质 C 机能,对MCS的新思考, 随寿命延长，人类对后生殖岁月的反应必须有一个逐步适应及学习进化的过程 从“治疗思维”转向“预防及健康促进思维”an ounce of timely prevention is worth a pound of cure 老化不是疾病，老化不一定非伴随症状。老龄化的伴发症状/疾病可被推迟或压缩在短时间内to prevent the preventable and to delay the inevitable,男科学研究的走向, 从经验（experience）走向循证（evidence） 从一元一次线性代数走向多元回归非线性模式 从单纯发现（discovery）走向主动改造（intentional） 从强调规范与标准化走向个性化（personal medicine） 从单纯诊断治疗走向预防及健康促进 从疾病主导走向健康主导,Everyday is a new day with new possibilities and unlimited opportunities. Opportunities always meet prepared brain!,
