1、第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,新乡医学院药理学教研室 尹志奎 E-mail: Tel: 0373-3029101,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,目标要求1.掌握毒扁豆碱在眼科的应用及其主要不良反应；其与毛果芸香碱比较在治疗青光眼方面的优缺点；新斯的明在全身应用的特点及不良反应。2.熟悉毒扁豆碱的药理作用及作用机制。3.了解抗胆碱酯酶药的概念、分类及各类所包括的药名。,第一节 胆碱酯酶1.分类：（1）乙酰胆碱酯酶（ acetylcholinesterase,AchE），亦称真性胆碱酯酶。主要存在胆碱能神经末梢和突触间隙。（2）假性胆碱酯酶，分布广泛。2.功能：（1）乙酰胆碱酯酶
2、：主要功能水解乙酰胆碱。（2）假性胆碱酯酶：目前还不太清楚，已知琥珀胆碱、普鲁卡因以及其它酯类经该酶水解。,Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸,第二节 抗胆碱酯酶药分类：（1）易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明。（2）难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类。,新斯的明（neostigmine） 为人工合成品 体内过程 1.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。 2.口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510min起作用，维持24h。,3.新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形经
3、肾排泄。 药理作用及作用特点 （1）对骨骼肌兴奋作用强 A 抑制 AchE，使受体附近 Ach 增加。B 直接激动骨骼肌细胞上的 N2受体。C 促使运动神经末梢释放 Ach。 （2）对胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌也有较强兴奋作用。 （3）对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌等作用弱。,作用机理,临床应用1.重症肌无力。2.腹气胀和尿潴留。3.阵发性室上性心动过速。4.非除极化肌松药过量中毒的解救。 不良反应1.胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。2.禁用于：机械性肠梗阻，尿路阻塞，支气
4、管喘病人。,吡斯的明（pyridostigmine） 特点： 1.起效慢，维持时间长。 2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。 3.主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。,毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。 作用机制 抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。,毒扁豆碱（physostigmine）,特点： 1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。 2.作用快、
5、强、持久，可维持12天。 3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。,毒扁豆碱（physostigmine）,4.本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。 5.本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。,有机磷酸酯类 一、中毒机理有机磷酸酯类进入机体内后，与AchE牢固结合，生成难以水解的磷酸化AchE，使 AchE失去水解Ach的能力，造成Ach在体内大量堆积，从而引起一系列中毒症状，实际上就是 M , N 受体过度兴奋引起的症状。从作用机理说明两个问题,1
6、.有机磷酸酯类抗 AchE作用强而持久，若不及时 抢救，AchE在几分钟内或几个小时内就“老化”。2.有机磷酸酯类进入机体内，使AchE活性下降，故可根据体内AchE活性测定有助于判断中毒的程度,3.中枢症状（先兴奋，后抑制）4.急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。5.小结：轻度中毒：以 M 样症状为主。中度中毒：以 M 、N 样症状为主。严重中毒：除M、N 样症状外，出现中枢神经系统症状。 四、慢性中毒主要见于生产车间的工人以及喷洒药物的农民等。,五、中毒的防治1.预防为主2.一般处理原则（1）迅速切断毒源A、迅速离开现场B、清除皮肤表面的毒物C、洗胃（3）立即解开中毒者
7、的领口、腰带及紧身衣物（4）加速毒物排泄（5）输氧（6）特效解毒剂阿托品以及胆碱酯酶复活药。,2.与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒 的磷酰化解磷定，由尿排除。3.用药后能迅速缓解肌束震颤。4.对体内堆积的Ach无效，所以必须与阿托品合用5.作用快、维持时间短，必须反复多次给药。 二、应用：1.疗效好：内吸磷、马拉硫磷、对硫磷。2.疗效稍差：敌敌畏、敌百虫。3.无效：乐果。 三、不良反应 氯解磷定1.作用与用途和解磷定相似2.不良反应轻3.应用方便，毒性小，常用。,思 考 题1.离体骨骼肌分别滴入毒扁豆碱、毛果芸香碱、新斯的明、乙酰胆碱后，骨骼肌有何变化？ 2.两只家兔，四个瞳孔，每只
8、家兔其中一只眼用普鲁卡因球后注射，然后：甲兔：两眼滴入毛果芸香碱乙兔：两眼滴入毒扁豆碱两只家兔瞳孔有何变化？为什么？ 3.与新斯的明比较 ，毒扁豆碱的药理作用显著特点是A.对胃肠平滑肌作用弱 B.具有中枢作用C.对骨骼肌兴奋作用强 D.对腺体分泌作用弱E.对心血管系统作用强,4.治疗有机磷农药中毒时，阿托品用量过大时， 为何不宜用新斯的明？（1）优点：可对抗阿托品对M受体的阻断作用（2）缺点：A 虽然可对抗对M受体的阻断作用，但亦可发挥兴奋N受体作用，使中毒的烟碱样症状加重。B 不易透过血脑屏障，不能对抗阿托品的 中枢毒性。C 可抑制AchE，加重对AchE的抑制作用D 国内已报道，治疗有机磷农药中毒，应用阿托品过量，用新斯的明解救，病人很快出现呼吸、心跳停止而死亡。,
