1、组合化学,黄峰中药学广东药学院2009级研究生,Combinatorial chemistry,组合化学产生,（1）在设计新药分子时 ，由于构效关系的原因要把类似物和衍生物一并考虑在内，然后进行逐一的筛选。为了提供足够的供筛选的对象，往往要合成多达上千个基本相似但组成不同的化合物 组合化学的出现有效地加快类似物的合成和降低原材料的消耗，因而受到重视。,组合化学产生,（2）新的酶或受体正在不断被证实为治疗的靶分子 ，药物开发已经发展到了一个新阶段 ，新的酶或受体正在不断被证实为治疗的靶分子。如果仅用筛选天然产物的提取物或从即将耗尽的化合物专利中寻找那些难以捉摸的活性线索并进行新合成，这是非常局限
2、的。,组合化学产生,组合化学方法能够帮助走出这种分子结构困境的新技术，能够快速的合成出成千上百万个化合物以发现先导化合物的，能够使药物开发的处境得以改观。,组合化学的定义,组合化学是将一些基本的小分子（称为构造砖块如氨基酸、核苷酸、单糖以及各种各样的化学小分子）通过化学或生物合成的程序将这些构造砖块系统地装配成不同的组合，由此得到大量的分子，这些化合物具有多样性特征，从而建立化学分子库。,组合化学合成与传统化学合成的不同,传统意义上的有机合成通常是知道先导化合物的结构，然后经过一步或多步反应来合成一个目的化合物，目的化合物是单一的纯净的和得到结构上表征的。 A+BAB,组合化学合成与传统化学合
3、成的不同,组合化学的方法不再是从单个化合物为目标逐个地进行合成，而是采用相似的反应条件，同步合成多个结构相似的同类化合物，构建一个化合物库，以混合物的形式提供来进行生物活性或其他整体特性的测试。,组合化学合成与传统化学合成的不同,例如:进行同一个简单合成A+BAB,如果体系中同时加入m种原料A，n种原料B，则反应产物应当是A1-m+B1-nA1B1+ A2B2+ AmBn（产物数目m * n个）。,五肽的合成,用20种天然氨基酸合成的五肽，组合起来有以下种： 二聚体 202=400 三聚体 203=8000 四聚体 204=160,000 五聚体 205=3200,000,一、固相组合合成方法
4、,是最早以固相肽合成建立起来的组合方法。 固相合成技术（ Solid phase synthesis ）由Merrifield(1963)首创，他使用取代的树脂作为固相载体来合成多肽； 但是大量的以多肽合成方法衍生出来的固相合成策略的应用是在80年代才有了突破。,固相组合合成的合成方式,混合裂分化合物库合成该方法将一定数量的载体被分成相等的几部分，然后各部分独自与不同的起始单体原料反应。反应后，树脂的各部分又重新合并，混匀，再被分成几部分，进一步与一系列试剂反应。,图例,其他合成方法,位置扫描法：解决了混合裂分法的繁琐 正交组合库：保证了每个化合物在两组化合物库每次都与不同的类似物组合。,固相
5、合成的优点,1）可以使用过量的试剂是反应趋于完全。 2）反应结束后，可以通过过滤、洗涤固相介质除去反应物。 3）节省了分离纯化的时间 4) 反应收率高，产物纯度高。,二、液相合成法,由于应用固相合成的化学反应范围有限，而且载体上的样品承载量限制，一般的产物量不会很大。因此人们重新研究了液相合成方法。,Solution phase Synthesis,液相合成方式-平行液相合成,平行的类似物合成是将先导化合物库德结构分析，设计一步或几步的反应过程合成先导物的类似物。合成中，某一原料与多个能产生相应类似物的原料分别同时反应，这样就得到一个由单个化合物组成的化合物库，再进行生物活性筛选。,平行合成方
6、式,平行合成方式的每个反应是独立进行的,液相合成方式-索引化合物库合成,化合物库通过选取每一个酰氯（A）,将其与等摩尔的亲核试剂混合物（N1-40），在二氯甲烷溶液中反应。 同样，在选取一个亲核试剂（N）与含所有酰氯的混合物(A1-40)反应。可以得到1600个化合物，从而构成了一个索引化合物库。,组合化学的展望,优势 组合化学突破了传统的逐一合成和评价的研究模式，快速产生具有分子多样性的化合物库。近二十年来，组合化学已经显示了它的旺盛生命力。,组合化学的展望,改进与发展 在组合化学的早期研究阶段，其建立的化学库多为固相合成的多肽库、低聚核苷酸和肽类似物等大分子聚合性化合物库，但由于多肽类和低聚核苷酸类药物存在口服活性差。体内清除速率高等缺陷。,组合化学的展望,因此，组合化学家的研究重点已转向开发非聚合型小分子化合物库，研究的方法和策略已从用随机方法大量的制备组合化合物库转变为制备小型的目标化合物库，以克服组合化学研究的局限性，提高研究的针对性，加快先导化合物的发现和优化。,
