1、慢性丙肝的RGT个体化治疗策略,中国医科大学附属盛京医院 窦晓光 教授,聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林800 mg/天 治疗24周,HCV基因 2/3型,治疗48周,停药 或对治疗重新评估,下降2 log 或 HCV RNA转阴,下降2 log,第12周定量HCV RNA检测,聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林 10001200 mg/天,HCV 基因1型 定量HCV RNA检测,目前标准疗程是根据基因型分为48或24周,HCV 基因型,新的治疗观念治疗中的应答预测工具,治疗过程中，0、4、12、24、48周时HCV RNA水平的动态变化是临床极有价值的预测工具，有助于更合理的进行个体化治疗,疗程中的病毒
2、学应答存在个体化差异,时间 (周),病毒载量,4,8,12,RVR,RVR = 快速病毒学应答,HCV RNA阴性 (50 IU/mL),疗程中的病毒学应答存在个体化差异,时间 (周),病毒载量,4,8,12,RVR,RVR = 快速病毒学应答 cEVR=完全早期病毒学应答,HCV RNA阴性 (50 IU/mL),cEVR,疗程中的病毒学应答存在个体化差异,时间 (周),病毒载量,4,8,12,RVR,RVR = 快速病毒学应答 cEVR=完全早期病毒学应答 pEVR=部分早期病毒学应答,HCV RNA阴性 (50 IU/mL),cEVR,HCV RNA下降值 (IU/mL)2 log10,
3、pEVR,疗程中的病毒学应答存在个体化差异,时间 (周),病毒载量,4,8,12,RVR,RVR = 快速病毒学应答 cEVR=完全早期病毒学应答 pEVR=部分早期病毒学应答,HCV RNA阴性 (50 IU/mL),cEVR,HCV RNA下降值 (IU/mL)2 log10,pEVR,无应答,RGT-Response Guide Therapy,应答指导的治疗 RGT-对已经开始干扰素抗病毒治疗患者的评价和管理,RGT定义,RGT治疗策略志存高远，尽显卓越,RGT策略可以更精确的预测治疗转归，使慢性丙肝患者有信心坚持疗程，从而提高SVR率RGT策略有助于对所有的慢性丙肝患者开展有针对性的
4、个体化治疗 RGT策略通过强化治疗方案提高难治性患者的SVR率，改善其预后状况和生活质量,基因1型患者12周的病毒学应答是获得SVR最基本的预测因子,RGT策略基因1型患者,1. MacellinP, et al. EASL. April 11-15, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file.,SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,87,90,100,基因1型患者获得RVR，则可增强信心，提高治疗依从性,(90/569) 16%,RVR 4周时HCV RNA(),RGT策略基因1型患者,12周HCV R
5、NA转阴(RVR和cEVR)都可以达到很高的SVR率,1. MacellinP, et al. EASL. April 11-15, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file.,(90/569) 16%,(240/569) 42%,RVR 4周时HCV RNA(),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,cEVR,87,90,100,RGT策略基因1型患者,12周HCV RNA没有转阴，SVR率将明显下降,1. MacellinP, et al. EA
6、SL. April 11-15, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file.,(90/569) 16%,(240/569) 42%,(128/569) 22%,RVR 4周时HCV RNA(),pEVR 无RVR，12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,27,pEVR,cEVR,87,90,100,RGT策略基因1型患者,1. MacellinP, et al. EASL. April 11-15
7、, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file.,(90/569) 16%,(240/569) 42%,(128/569) 22%,(111/569) 20%,RVR 4周时HCV RNA(),12周时HCV RNA下降2.0 log,pEVR 无RVR，12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),SVR率(%),5,0,10,20,30,40,50,60,70,12周下降 2.0 log,RVR,80,68,27,pEVR,cEVR,87,90,100,12周HCV RNA下降2.
8、0 log10，将极难获得SVR！,基因2/3型患者4周的病毒学应答是获得SVR最基本的预测因子,RGT策略基因2/3型患者,4周HCV RNA转阴(RVR)可以达到很高的SVR率,1. Data from ACCELERATE and 942 2. Roche data on file.,(141/150) : 24%,RVR，LVL 4周时HCV RNA ()，且为低病毒载量 (800 000 IU/mL),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,4周时HCV RNA (+),80,94,RVR, LVL,90,100,RVR是最基本的疗效预测因素,RGT策略基因2/
9、3型患者,4周HCV RNA转阴(RVR)可以达到很高的SVR率,1. Data from ACCELERATE and 942 2. Roche data on file.,(229/260) 42%,(141/150) : 24%,RVR，LVL 4周时HCV RNA ()，且为低病毒载量 (800 000 IU/mL),RVR，HVL 4周时HCV RNA ()，且为高病毒载量 (800 000 IU/mL),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,94,88,RVR, HVL,RVR, LVL,90,100,RVR是最基本的疗效预测因素,RGT策略基因2/3
10、型患者,4周HCV RNA转阴(RVR)可以达到很高的SVR率,1. Data from ACCELERATE and 942 2. Roche data on file.,(229/260) 42%,(105/215) 34%,(141/150) : 24%,4周时HCV RNA (+),RVR，LVL 4周时HCV RNA ()，且为低病毒载量 (800 000 IU/mL),RVR，HVL 4周时HCV RNA ()，且为高病毒载量 (800 000 IU/mL),SVR率(%),49,0,10,20,30,40,50,60,70,4周时HCV RNA (+),80,94,88,RVR,
11、 HVL,RVR, LVL,90,100,RVR是最基本的疗效预测因素,ACCELERATE研究 基因2/3型患者24周疗程优于16周疗程,SVR (%),n=679,n=630,65%,76%,0,20,40,60,80,10,30,50,70,16周疗程,24周疗程,G2/3型，派罗欣180 g/周+利巴韦林800 mg/天 16周 Vs 24周,Shiffman M, et al. N Engl J Med 2007; 357: 124,=11%,p0.001,根据RGT策略，对于基因1型患者，疗程中什么时间的病毒学应答（HCV RNA）检测最重要：,(143) 治疗24周时,(141)
12、 治疗4周时,(142) 治疗12周时,(144) 治疗36周时,请将答案编码发送至10667799121,根据RGT策略，对于基因1型患者，疗程中什么时间的病毒学应答（HCV RNA）检测最重要：,(143) 治疗24周时,(141) 治疗4周时,(142) 治疗12周时,(144) 治疗36周时,未来慢性丙肝治疗方案的挑战 治疗难治性患者,病毒学应答缓慢的患者(部分早期病毒学应答，pEVR)和无应答患者可能需要延长疗程，加大剂量或者采用新的化合物,pEVR 22%,No EVR 20%,SVR: 5%,SVR: 27%,延长疗程 加大剂量 采用新化合物,延长疗程的探索性研究,在基因1型pE
13、VR患者中将疗程延长至72周,12,48,72,4,0,Ferenci et al. 基因1/4型 利巴韦林1000/1200 mg,48周,72周,48周,72周,48周,72周,RVR,RVR,无应答,周,Berg et al. 仅有基因1型 利巴韦林800 mg,TeraVic-4 所有基因型 利巴韦林800 mg,随即分组,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57
14、th AASLD 2006; Abstract 390,延长疗程基因1型pEVR患者 治疗72周能显著提高SVR率,pEVR=未达到RVR，在治疗12周时，HCV RNA下降2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mL,SVR (%),16%,44%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,n= 46 46 31 25 25 16,TeraVic-4 利巴韦林800 mg/天,33%,46%,Berg et al 利巴韦林800 mg/天,52%,69%,Ferenci et al 利巴韦林1000/1200 mg/天,48周,72周,1. Berg T, e
15、t al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,延长疗程NCORE 2/3研究： 未获得RVR的基因2/3型患者,RVR：继续治疗， 排除出本组研究,基因2/3型初治患者 （n=1500） 派罗欣 180g/周+利巴韦林,治疗时间 （周）,未获得RVR：继续治疗， 排除出本组研究,停止用药,随访24周,派罗欣+利巴韦林继续治疗,若未获得RVR，
16、在第8周时纳入本组研究,未获得RVR患者随机分组,研究目的：在未获得RVR的基因2/3型患者中，延长派罗欣+利巴韦林联合治疗时间，评价其对SVR率的影响。评价更高剂量利巴韦林对RVR和SVR率的影响,加大剂量的探索性研究,普通干扰素利巴韦林治疗无应答患者 西班牙高剂量诱导治疗的初步试验,增加派罗欣剂量可以提高SVR率,*EVR：在第12周时， HCV RNA 50 IU/mL * SVR：疗程结束后24周，HCV RNA 50 IU/mL,38%,30%,18%,SVR*,派罗欣180g/周+ 利巴韦林(n=28),派罗欣270g/周+ 利巴韦林(n=20),派罗欣360g/周+ 利巴韦林 (
17、n=24),46%,35%,21%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,病毒学应答 (%),EVR*,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,REPEAT研究 佩乐能治疗无应答的基因1型患者的强化治疗,所有患者均为佩乐能+利巴韦林治疗无应答的病例。,Jensen DM. et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4.,筛查患者 (n=950, 2:1:1:2),随机化分组,REPEAT研究延长疗程至72周 可以显著提高佩乐能无应答患者的SVR率,Jensen DM. et al. 58th
18、 AASLD 2007; Abstract LB4.,比值比=,A,B,C,D,48周 (360/180g和180g),72周 (360/180g和180g),REPEAT研究 12周时HCV RNA转阴的预测价值,所有接受治疗 的患者 (n=942),0%,20%,40%,60%,80%,100%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,57/100,20/57,57%,35%,15/373,17/412,4%,4%,SVR,SVR,12周时HCV RNA转阴: 是 17% (157 / 942),12周时HCV RNA转阴: 否 83% (785 / 942),A,B,C,D,Je
19、nsen DM. et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4.,加大剂量正在进行的研究,机制： 提高疗程中的病毒学应答率就有可能提高SVR率 方式： 派罗欣 360 mcg固定剂量高剂量利巴韦林诱导治疗12周 正在进行的研究： CHARIOT PROGRESS,新型小分子化合物的研发进展,潜在的抗病毒靶点和治疗途径,罗氏的研究着重于多聚酶和蛋白酶抑制剂,未来5年潜在的抗病毒靶点和治疗途径,干扰素,多聚酶,免疫调节剂,治疗性疫苗,宿主靶点,抗病毒靶点,酶,进入抑制剂,蛋白酶,解旋酶,受体进入,抗病毒化合物与聚乙二醇干扰素 联合应用的研究,II/III期临床试验见ww
20、w.clinicaltrials.gov, 2007/12,总结： RGT策略对病毒学应答的最新定义,* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答,RGT治疗策略总结,根据治疗时的病毒学应答，采取个体化治疗方案和新型小分子化合物是未来提高丙肝疗效、降低复发率的治疗方向 对RVR、cEVR患者可以维持现有疗程对pEVR患者可以延长疗程对非EVR患者可以加大剂量或改用其他新的化合物 来提高SVR,RGT治疗策略,延长疗程至72周,cEVR HCV RNA (),HCV基因型检测,HCV-基因1型,HCV-基因2/3型,聚乙二醇干扰素+利巴韦林 800 mg/天治疗,聚乙二醇干扰素
21、+利巴韦林 10001200 mg/天治疗,非EVR 下降2 log,pEVR 下降2 log， HCV RNA (+),治疗48周,基线时,RVR检测(4周),EVR检测(12周),延长疗程或 使用新的化合物,RVR HCV RNA (),非RVR HCV RNA (+),治疗24周,延长疗程至 48周,采用RGT策略，有望获得更好的临床实际疗效，未来基因1型的SVR可能上升至：,(153) 70%,(151) 50%,(152) 60%,(154) 45%,请将答案编码发送至10667799121,采用RGT策略，有望获得更好的临床实际疗效，2008年基因1型的SVR可能上升至：,(153) 70%,(151) 50%,(152) 60%,(154) 45%,谢 谢,
