1、,第六章 拟胆碱药和 作用于胆碱酯酶药,江西中医学院 余日跃,23:24,江 西 中 医 学 院,目的与要求,掌握ACh的作用 掌握毛果芸香碱的作用与用途 掌握新斯的明的作用与用途 掌握有机磷酸酯类的中毒特点和解救措施,23:24,江 西 中 医 学 院,第一节 拟胆碱药,M、N胆碱受体激动药 乙酰胆碱（ACh) M胆碱受体激动药 毛果芸香碱（匹鲁卡品）,23:24,江 西 中 医 学 院,乙酰胆碱(ACh),【来源】 内源性：ACh为胆碱能神经递质。 人工合成 【特点】ACh脂溶性差，口服不吸收，难通过血脑屏障；ACh易在AChE的作用下迅速水解失效；当大剂量静脉注射时才能出现药理作用；AC
2、h在体内作用广泛，选择性差。 无临床实用价值，主要作为药理学研究的工具药。,23:24,江 西 中 医 学 院,【 药理作用 】 M样作用:血管： 小剂量i.v 血管内皮细胞M3受体 内皮依赖性舒张因子(NO) 血压下降(一过性) 心脏：心率减慢,直接激动M受体,ACh的跨突触调节,乙酰胆碱(ACh),23:24,江 西 中 医 学 院,乙酰胆碱(ACh),非血管平滑肌： 收缩 (支气管、胃肠道、眼)腺体： 分泌增加(唾液腺、消化腺等)眼： 缩瞳、降低眼内压、调节痉挛,N样作用(Nicotine) 大剂量产生全部植物神经节兴奋的作用，在各系统和器官取决于神经支配的优劣势。 胃肠道、膀胱：平滑肌
3、收缩 腺体：分泌增加心肌：收缩力加强小血管：收缩血压：升高骨骼肌：收缩,乙酰胆碱(ACh),23:24,江 西 中 医 学 院,23:24,江 西 中 医 学 院,23:24,江 西 中 医 学 院,毛果芸香碱(pilocarpine),【药理作用】 选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。 对眼睛和腺体的作用明显， 对心血管的影响小。,23:24,江 西 中 医 学 院,毛果芸香碱(pilocarpine),对眼睛的作用 缩瞳 兴奋虹膜的瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,23:24,江 西 中 医 学 院,23:24,江 西 中 医 学 院,睫状体分泌血管渗出,房水 瞳孔
4、前房 前房角间隙,降低眼内压,血液循环,巩膜静脉窦,23:24,江 西 中 医 学 院,晶状体,睫状肌,悬韧带,调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,23:24,江 西 中 医 学 院,毛果芸香碱(pilocarpine),对腺体作用 皮下注射10-15mg，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 对平滑肌的作用 兴奋肠道平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率增加 支气管、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌兴奋性都 增加。,23:24,江 西 中 医 学 院,毛果芸香碱(pilocarpine),对心血管系统的影响 静脉
5、注射（0.1mg/kg)时，可引起心率和血压短暂下降。 可能与神经节和肾上腺髓质的兴奋有关 对中枢神经系统的影响 小剂量静脉注射，在猫可出现皮质觉醒或激活效应,23:24,江 西 中 医 学 院,【临床应用】 青光眼 首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好,毛果芸香碱(pilocarpine),23:24,江 西 中 医 学 院,毛果芸香碱(pilocarpine),【临床应用】 虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。同时汗液分泌也明显增加。,23:24,江 西 中 医 学 院,毛果芸香碱(pilocarp
6、ine),【不良反应】眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。 注意 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,23:24,江 西 中 医 学 院,第二节 抗胆碱酯酶药,可逆性胆碱酯酶抑制剂 新斯的明 毒扁豆碱 难逆性胆碱酯酶抑制剂 有机磷酸酯类（农药）,23:24,江 西 中 医 学 院,第一节 胆碱酯酶 胆碱酯酶真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE) 胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和某些组织 水解Ach所必需的酶。假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase) 血浆、肝、肾、肠
7、、和神经胶质细胞 水解其他的酯类，如琥珀胆碱。,23:24,江 西 中 医 学 院,胆碱酯酶,23:24,江 西 中 医 学 院,23:24,江 西 中 医 学 院,23:24,江 西 中 医 学 院,新斯的明（neostigmine）,【药理作用】 对骨骼肌的兴奋作用最强 通过抑制胆碱酯酶活性，发挥ACh作用 直接兴奋骨骼肌运动终板上的N受体 促进运动神经末梢释放ACh 对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用,能促进胃酸分泌。 对心血管、眼、腺体、支气管作用较弱,23:24,江 西 中 医 学 院,新斯的明（neostigmine）,【临床应用】 重症肌无力 患者血清中存在有抗ACh的抗体，可
8、与ACh结合，抑制其与受体的结合，发生神经肌肉传递功能障碍，出现骨骼肌进行性无力，表现为眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，呼吸困难。,23:24,江 西 中 医 学 院,新斯的明（neostigmine）,【临床应用】 术后腹气胀、尿潴留 阵发性室上性心动过速 非除极化型（竞争性）肌松药和阿托品中毒的解救。 青光眼,23:24,江 西 中 医 学 院,新斯的明（neostigmine）,【不良反应】 副作用小：恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等 胆碱能危象：短时间内反复给药，造成剂量过大。 表现：恶心、呕吐、腹痛、心动过 缓、肌震颤和无力。 【禁忌证】 机械性肠梗阻、 尿路梗塞、支气管哮喘者,23
9、:24,江 西 中 医 学 院,毒扁豆碱(依色林,eserine),【药理作用】 眼睛：类似于毛果芸香碱，但作用强而持久， 缩瞳，眼内压降低。调节痉挛。 吸收作用：在外周可产生完全类似Ach的M、N样作用。 胃肠道、支气管平滑肌：兴奋 腺体分泌：增加 心血管系统：心率先快后慢，血压先降后升 骨骼肌：引起肌束颤动 中枢：先兴奋后抑制,23:24,江 西 中 医 学 院,毒扁豆碱(依色林,eserine),【临床应用】青光眼：单独或和毛果芸香碱合用抗胆碱药中毒：可通过血脑屏障,23:24,江 西 中 医 学 院,依酚氯胺(edrophonium choride)抗AchE作用较弱，对骨骼肌的兴奋作
10、用快、强, 5-15min后作用消失，主要用于诊断重症肌无力。 安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁)抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。 改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,23:24,江 西 中 医 学 院,地美溴铵(demecarium bromide)抗AchE作用快、持久。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。 他克林(tacrine)为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病，改善认识能力明显。,23:24,江 西 中 医 学 院,有机磷酸酯类的毒理,有机
11、磷酸酯类为“不可逆性” ChE抑制剂 与ChE牢固结合并使之失活 导致Ach在突触间隙大量蓄积,产生拟胆碱作用 如不及时抢救,酶发生“老化”.,23:24,江 西 中 医 学 院,急性中毒表现,轻M样症状 中N样症状 重N样+中枢症状,23:24,江 西 中 医 学 院,M样症状,瞳孔缩小,视物模糊 流涎,大汗,呼吸困难 恶心,呕吐,腹痛,大小便失禁 心率减慢及血压下降。,23:24,江 西 中 医 学 院,N样症状,上述症状多数加重 但心率加快,血压升高 并有肌束颤动,无力,甚至呼吸肌麻痹 中枢症状 先兴奋,后抑制,可因呼吸麻痹死亡,23:24,江 西 中 医 学 院,有机磷中毒救治,一般处
12、理: 清除毒物+支持疗法 特效治疗: 阿托品, 解磷定,23:24,江 西 中 医 学 院,特效治疗,轻症单用阿托品,反复,阿托品化 中度以上及早加用解磷定,反复用药 根据病情调整剂量,23:24,江 西 中 医 学 院,胆碱酯酶复活药,作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性 应用：解救有机磷酸酯类中毒 代表药物：碘解磷定（派姆，PAM）氯磷定（PAM-Cl）,23:24,江 西 中 医 学 院,碘解磷定（派姆，PAM）,PAM还可与有机磷酸酯类直接结合,23:24,江 西 中 医 学 院,解毒机制,含肟基(Oxime), 对磷原子等有极强的亲和力, 可: 使未老化的磷酰化ChE复活 与有机磷形成无毒复合物 阻断N2受体 但是：过量可与ChE结合,使之失活,23:24,江 西 中 医 学 院,解毒疗效,N样症状中枢症状M样症状 剧毒农药 敌敌畏,敌百虫 乐果 不良反应 晕眩, 乏力, 恶心, 心动过速 过量引起有机磷中毒症状加重, 但肌颤消失,23:24,江 西 中 医 学 院,常用药物比较,碘解磷定水溶性差,溶液不稳定,需新鲜配制 氯解磷定无此缺点,作用较强,可im,
