1、难治性ITP中医治疗,北京中医药大学东直门医院 陈信义,特发性血小板减少性紫癜,特发性血小板减少性紫癜是以血小板免疫性 破坏导致的外周血中血小板减少，导致广泛 的皮肤、黏膜或内脏出血；骨髓检查显示巨 核细胞发育、成熟障碍，血小板生存时间缩 短，出现抗血小板自身抗体。,免 疫,自身 抗体,巨核发 育异常,血小板 数减少,出 血,病因与发病机制：ITP病因至今未明，可能 是下列因素综合集成的结局：,感染因素：与细菌、病毒感染相关，病毒类型有疱疹类病毒 (单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等)、微小病毒B19、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹病毒和肝炎病毒。多在感染后2-21天发病
2、。血清中检测到病毒特异抗体和抗血小板自身抗体。,ITP患者在感冒时血小板会明显下降，出血症状加重,免疫因素：病毒以及相应抗体形成的免疫复合物，与血小板膜的Fc受体结合；病毒使血小板抗原性发生改变，导致自身抗体形成，从而影响巨核细胞生成血小板；血小板与血小板相关抗体或补体相结合。,免疫机制包括细胞免疫与体液免疫。其中，细 胞因子及T、B细胞的功能异常或失调、红细胞 免疫紊乱、细胞凋亡功能异常在 ITP发病中承 担着重要角色。,肝与脾作用：脾可产生血小板相关抗体，约有三分之一的血小板滞积于脾肝脏也会破坏血小板。其它因素：雌激素抑制血小板生成，并刺激单核-巨噬细胞清除已与抗体结合的血小板。另外， 毛
3、细血管脆性增加也是ITP患者出血的因素之一。,临床治疗：按照医疗规范，应当对ITP进行 积极适当的治疗。治疗目的：控制出血症状（对症）；阻止血 小板破坏（对因）；设法提高血小板数（目的）。治疗措施：一般治疗：限制过多活动、避免外 伤导致出血、避免使用影响血小板功能药物；药 物治疗包括肾上腺皮质激素、免疫抑制剂；脾脏 切除。急诊处理主要有大剂量丙种球蛋白、输血 及输血小板悬液、血浆置换、大剂量甲基泼尼松龙。,现有治疗带来的问题与思考：以糖皮质激素 类为主体的初始治疗虽然可使多数患者有治 疗反应，但减少剂量或停止应用后仅30%左 右的患者能够得到持续性缓解；免疫球蛋白 能使有出血危险的患者安全度过
4、血小板低谷 期（30109/L），但不能长期应用，且停 用后血小板计数不能有效维持，可增加患者 经济负担与精神压力；免疫抑制治疗和脾切 除术带来相关并发症尚无较好的应对措施。,成人ITP的治疗如下：血小板50109/L或 血小板 30109/L，无出血症状者，不需要 治疗；血小板数30109/L或50109/L， 有明显出血者，需糖皮质激素等治疗；有脑出血或其他严重出血并发症者，应紧急处理，输注血小板或大量使用静脉丙种球蛋白。对于慢性患者应评估治疗风险，要在最小治疗风险 下，获得安全的血小板数量来缓解出血倾向，而并 非将血小板数量升至正常水平。,难治性ITP,概念：难治性ITP是指不少患者经糖
5、皮质激素、 脾切除和免疫抑制剂治疗无效的ITP患者演变 而来。难治性ITP约占 25%-30%，其中，死亡 率为16%。 诊断：难治性ITP诊断标准如下：糖皮质激 素和脾切除无效；年龄10岁；病程小于 三个月；排除其它导致血小板减少的疾病。 血小板计数50109/L。,治疗：难治性ITP的治疗是一个非常棘手的难 题。为了缓解出血倾向与消除患者精神压力， 对有出血症状的病例，临时性对症治疗尤为必 要。目前，难治性ITP四线治疗如下：一线治疗：激素、长春新碱、达那唑、秋水仙碱等。 二线治疗：PLT15109/L，免疫吸附、环磷酰胺。 三线治疗：PLT10109/L，环磷酰胺及联合化疗。 四线治疗:
6、 干扰素、球蛋白、长春花碱，环孢菌素。,达那唑：机制是减少吞噬细胞上Fc受体的表达，减少血小板破坏。每日400-600mg，用2个月以上，约30%患者有效。 环磷酰胺：1.0-1.5g/m2 ，静脉注射，每3周一次，给药1-4次，有效率达85。 干扰素： 300万u，皮下注射，每周3次，12次为一疗程，有效率69-85。 小剂量肝素：1250u/次皮下注射，每天2次，至少一周，同服泼尼松10mgd，70-80患者血小板上升。,要特别关注那些对糖皮质激素、脾切除术以及 免疫抑制剂等反应很差或毫无反应，且外周血 小板持续减少的慢性RITP患者治疗。这部分病 例多数外周血小板计数不能维持在安全水平，
7、 时常会发生严重或致命的出血。,中医药治疗难治性ITP研究与分享,通过多年的临床实践发现，RITP多数从ITP发展而来，除具有面色无华，体倦乏力，反复出现瘀斑、瘀点等 ITP共有临床特征外，难治难愈涵盖了RITP治疗艰辛与获效的难度。,依据中医理论，综合RITP临床特点，其发病 机制、临床证候、外周血小板数相关性如下：气虚血瘀：PLT50 109/L。 脾虚痰阻：PLT30 109/L。 脾肾两虚：PLT10 109/L。,芪龙生血颗粒治疗RITP,药物：芪龙生血颗粒（炙黄芪、穿山龙、丹参、风轮菜、生甘草）。 功效：益气活血止血。,适应症：芪龙生血颗粒诸药合用活血行瘀而不 动血，补气生血而不滞
8、血。可用于RITP中医辨 证为气虚血瘀证候治疗。疲乏乏力，倦怠自汗，心悸气短，周身瘀斑，舌体 胖大，舌质淡暗，脉象细弱或细涩等,实践：采用自身对照方法，用芪龙生血颗粒治疗气 虚血瘀型RITP患者50例，结果如下：,治疗后较治疗前血小板数提升了65.7 %；治疗后出血消失率48.8%,治疗机制：能有效恢复ITP 模型小鼠的血 小板计数，并能促进骨髓巨核细胞向成熟方 向分化；调节失调的T 细胞功能及细胞因 子，通过调节胸腺组织、脾脏淋巴细胞凋亡 与 Bcl-2、Fas基因表达，调控免疫功能来降 低外周血小板相关抗体，减少血小板破坏， 提高血小板数量；增加血小板膜糖蛋白荧 光强度与血小板功能。,健脾
9、化痰颗粒治疗RITP,药物：健脾化痰颗粒（黄芪、党参、白术、茯苓、陈皮、半夏、穿山龙、浙贝母）。 功效：益气健脾化痰。,适应症：方中诸药合用具有健脾益气化痰功效，可用于RITP中医辨证为脾虚痰阻证候治疗。体倦乏力，形体消瘦，食欲不振，大便不调，下肢有出血点，月经增多或经期延长，舌体胖大，舌苔厚腻，脉滑等,实践：在有充分证据表明，经多种措施难以 获效，辨证为脾虚痰阻的RIT 患者，经健脾 化痰颗粒治疗后，能够改善患者临床症状， 缓解出血倾向，提升外周血小板计数；未发 现有心、肝、肾功能损害与胃肠道不良反应。,治疗后较治疗前血小板计数提升了64.2 %,治疗机制：调节与恢复紊乱的T细胞亚群； 降低
10、血浆IL-2、IL-6含量；增加血小板黏 附与聚集率，有效改善血小板功能。,益髓颗粒治疗RITP,有报道某些ITP患者可发展为MDS；或原本 就是 MDS，只是首先表现出单纯一系减低 （巨核细胞异常），采用 ITP常规治疗不 能取效，即所谓难治性 ITP的一部分，骨 髓具有病态造血特征，一方面导致血小板 生成和释放障碍，使患者周围血小板减少； 另一方面可以导致血小板结构和功能异常。,药物：益髓颗粒剂（炙黄芪、党参、生地、熟地、 阿胶、龟版胶、红花、菟丝子、丹参、鸡血藤）。 功效：健脾补肾，活血止血。,实践 1：用益髓颗粒剂治疗骨髓增生异常综合 征60例，其中，治疗组50例，对照组10例。结 果
11、表明，治疗组临床显效率、总有效率分别为 62、86。经对其中20例5年以上长期随访， 中位生存期56个月，白血病转化率为15。RA、RAS、RAEB、RAEB-T各型白血病转化率分别为 12.5、11.5、42、59。,实践2：针对MDS 自然病程中白细胞减少，极 易发生细菌或病毒感染而造成临床死亡现象， 用益髓颗粒降低MDS患者感染机率的临床研究。 通过对治疗初及治疗后年内感染率统计，并对 感染部位、感染性质及抗生素应用情况分析， 治疗组52例与对照组16例比较，年内累计感染 率分别为46（治疗组）与100（对照组）。,实践3：用益髓颗粒剂治疗难治性ITP患 者56例，结果如下：,治疗后较治
12、疗前血小板数提升了79.4%；,治疗机制：通过应用基础研究表明，益髓颗 粒剂作用机制如下：经益髓颗粒剂治疗后，能够明显提高患者外周 血T4细胞数，降低T8细胞数，调整T4/T8细胞比例。 经益髓颗粒剂治疗后，G1期淋巴细胞增加，S、 G2M期淋巴细胞减少。 益髓颗粒剂有明显的抑制HI-Meg细胞增殖和促 进分化双重作用。 用CDNA-mRNA原位杂交技术观察到,HI-Meg细胞 被YSL诱导分化后 LIF、myc基因表达都有不同程 度增强，阳性定位于分化程度高的巨核细胞内,能够增加患者血小板功能，影响出凝血机制。 通过临床观察发现，经益气活血法治疗后患者 外周血小板体积也有不同程度的增大，表明其 功能有所增强。 益髓颗粒剂中的某些药物能够增加或者改善 患者的凝血机制。 有研究证实益气药对巨核细胞有一定程度的 刺激增生作用。,谢谢！,
