1、脆性 X 染色体综合症婴儿的白质发育原创： 杨晓飞 思影科技 今天来自北卡罗莱纳大学的 Meghan R.Swanson 等人在 JAMA Psychiatry杂志发文，探究了脆性 X 染色体综合症（Fragile X Syndrome）的婴儿病患的白质发育状况，证实了 FXS 患者在婴儿期即出现显著的 FA 值降低。摘要：亮点：脆性 X 染色体综合症（FXS）是具有遗传性的神经发育障碍疾病，这是一种在男性中最常见的由遗传引起的智力异常。但是，目前尚无人进行关于 FXS 婴儿患者脑发育的数据分析。研究目标：对比 6、12 、24 个月婴儿 FXS 患者和正常婴儿脑白质发育情况。实验设计：采用纵
2、向研究的方法，从 2008 年 8 月 1 号到 2016 年 6 月 14号，采集 27 个婴儿 FXS 患者和 73 个正常婴儿的多个时间点的行为和脑成像数据。主要方法：基于结构模板确定了 19 条主要的白质通路，通过线性混合模型比较两组白质扩散参数（包括部分各向异性值即 FA）的差异。通过是否是言语或者非言语功能将纤维束通路分组比较。结论：在 19 条白质纤维束中，其中的 12 条在两组人中存在差异。病人的双侧亚皮层-前额叶、枕叶 -颞叶、颞叶-前额叶以及小脑-丘脑回路的 FA 值降低，这些差异只是组间差异，年龄和组别的交互作用在这些回路中没有差异，表明较低的 FA 值在 6 个月的 F
3、XS 婴儿中稳定存在。在病人组，钩状纤维束中较低的 FA 值和较低的非言语发展水平相关。总结：本研究证实了在婴儿中脆性 X 基因表达对早期白质发育的影响。同时也证明了 FXS 对神经发育的影响在婴儿 6 个月的时候已经可以确定。前言：FXS 是由于 FMR1 基因转录沉默导致的，影响白质轴突生长、精细化以及髓鞘形成产生。这种对白质的影响从婴儿出生后也许就开始了。疾病对轴突产生影响，随后导致白质的局部和整体的连接异常。这种现象在敲除FMR1 基因的老鼠中被证实。对婴幼儿期以及学龄前儿童的 FXS 研究发现，灰质体积和皮层下白质体积以及生长轨迹均存在异常。目前发现最主要的异常发生在颞叶白质区域。作
4、为对白质结构结果的补充，发现在 FXS 中存在大量的功能连接异常。然而，极少有人对白质的微结构性状进行研究，而且大部分研究的对象是儿童后期或者青年期。据我们所知，目前为止还没有关于婴儿期 FXS 的白质发育情况的研究。本文的研究目的是纵向地研究患 FXS 的婴儿以及正常婴儿的白质发育情况，并假设在 FXS 婴儿中 FA 值比正常婴儿低，最后研究结构连接和 FXS 婴儿的认知以及发育表现之间的关系。研究方法：27 个 FXS 婴儿，73 正常婴儿，基于 seed labelmaps 的方法追踪 19条白质纤维束。计算纤维束的 FA、AD、RD 参数，基于纤维束进行平均。用 SAS 进行统计分析。
5、采集婴儿 6、12、24 个月时的 DTI 数据。将每条纤维束的 FA 值作为因变量，用混合效应模型，计算年龄、组别以及组别*年龄的交互作用。统计结果进行 FDR 校正。报告每个时间点的病人组和正常人组的差异的百分比。对 AD 和 RD 进行同样的统计分析。最后基于线性回归模型计算 FXS 患者 FA 值的降低是否和行为表现相关。此处选择 12 个月时采集的数据，因为这个时间点采集数据的人数最多。结果：（1）人口统计学信息表 1.人口学统计信息（2）纵向 FA 的固定效应分析表 2.纵向 FA 的固定效应分析（3）12 条 FA 值异常的纤维束和行为学得分之间的相关分析表 3.异常纤维束与行为
6、得分的相关（4）对比 6、12、24 个月病人组和正常人组的数据发现，病人组的 FA 值显著低于正常组，没有年龄-组别交互作用，说明两组的 FA 值的差异没有随时间的变化而变化。图 1：在 6、12、24 个月时两组 FA 值比较，FA 值：病人正常人（A） 内囊前肢纤维束（B）下纵束（C ）小脑上脚（D）钩束（5）病人组 FA 值和行为的相关分析结果图 2：病人组的左右钩状纤维束 FA 值和早期学习马伦量表相关（6）和正常组相比，胼胝体的 4 个区域的 FA 值在 FXS 中降低。补充图 1：（A） 区域 I（投射到前额叶区的）区域 II（初级运动以及辅助运动皮层）（B） 区域 III（投射
7、到主运动皮层的）（C） 区域 Va（顶部和颞叶区）（7 ）FXS 和正常组 FA 值没有差异的区域补充图 2：（A）丘脑前投射区（B）内囊后肢（C）小脑中脚（8）FXS 比正常组 RD 值高的区域补充图 3：（A）左侧内囊前肢 （B ）左侧下纵束 （C）左钩状束 （D ）左侧小脑上脚 （ E）右侧小脑上脚 （F）（G）（H）胼胝体的三个区域讨论：通过对纵向 DTI 数据的分析，发现 19 条纤维束中的 12 条在两组人中存在差异；并且无一例外，病人组的这 12 条纤维束的 FA 值小于正常组。本研究第一次在非动物模型中证实了 FMRP 蛋白对白质早期发育的影响。此外，我们发现在婴儿 6 个月时
8、，FXS 婴儿的的白质异常便可以被确认，并且在随后 2-3 年内不会改变。异常的纤维束（FA 值，病人正常人）主要包括：连接皮层下区域（包括丘脑，基底神经节和小脑）和前额皮层的通路；和胼胝体相连的主运动以及前运动区皮层，这条通路主要支持运动功能的执行以及控制；双侧钩状束连接颞叶和前额叶，下纵束连接颞叶和顶叶，双侧钩状束和下纵束间接地连接了前额叶-顶叶网络，在之前的对年龄稍大的 FXS 患者的研究中发现，这个网络以及这个网络连接的脑区存在异常，这些异常与焦虑、语言、社会情感功能有关。研究结果强调了白质纤维束在早期干预中的作用。有很多研究表明在FXS 中，存在和语言、学习、记忆、重复行为相关的特定
9、的白质纤维束区域。轴突回路对治疗效果的反应更加明显，治疗效果也许可以用 DTI 的方法来量化。总结：通过对 FXS 婴儿以及正常婴儿的纵向 DTI 数据的分析，发现在 FXS婴儿中白质发育异常。主要的异常在亚皮层、皮层的运动区以及颞叶皮层。这是首次对 FXS 婴儿患者的研究，研究发现 FMRP 对神经发育的影响的确可以在被确诊之前通过 DTI 的方法探测，这种影响在第一次行为特性出现之前都是稳定的。一句话总结：FXS 患者在 6 个月大即出现白质 FA 异常，并且这种异常在此后两年仍保持稳定。参考文献：Swanson M R, Wolff J J, Shen M D, et al. Devel
10、opment of White MatterCircuitry in Infants With Fragile X SyndromeJ. JAMA psychiatry, 2018，75(5):505-513.0欢迎微信扫码关注思影科技获取脑影像资讯和课程信息pdf 及补充材料下载链接，同时欢迎浏览我们的课程安排及数据处理业务介绍。（直接点击下方红色字体即可）：第四届磁共振弥散张量成像数据处理班第五届磁共振脑网络数据处理班第三届磁共振脑影像结构班第八届功能磁共振数据处理基础班第一届动物磁共振脑影像数据处理班思影科技的专业脑影像数据处理业务：思影数据处理业务一：功能磁共振（fMRI）数据处理思影数据处理业务二：结构磁共振成像(sMRI)与弥散张量成像(DTI) 处理业务
