1、厂房设备GMP实施指南 目录 i 目录 1 厂房设计 . 1 1.1 概述 . 1 1.1.1 药品生产受控环境的基本要求 . 2 1.1.2 一般技术要求 . 2 1.2 厂址选择和厂区总体布局 8 1.3 生产区 11 1.4 包装区 15 1.5 储存区 17 1.6 质量控制区 19 1.7辅助区. 27 1.8 人流和物流 31 2 设备 37 2.1概述 37 2.2设备设计选型 . 47 2.3设备设计、制造、安装确认 . 57 2.4设备技术资料管理 . 59 2.4.1 技术资料的编写与修订 . 60 2.4.2 技术资料的存档、分发与收回 . 60 2.4.3 技术资料的保
2、管 . 60 2.4.4 技术资料的借阅 . 61 3 设备使用 . 62 3.1 概述 . 62 3.2 标准操作程序 64 3.2.1 设备明细及分类要求 . 64 3.2.2 设备操作的文件和人员资格的要求 . 64 3.2.3 对标准操作程序内容的要求 . 64 3.3 设备状态标识 71 3.3.1 设备状态标识管理文件要求及职责要求 . 71 3.3.2 正常使用设备状态标识要求 . 71 3.3.3 特殊状态的设备状态标识要求 . 72 3.3.4设备状态标识、记录的维护与管理要求 73 3.4 设备日志 76 3.5 设备再验证 81 3.5.1 程序. 81 3.5.2 实施
3、要求 . 82 3.5.3 文件与记录管理 . 82 3.6 设备清洁清洗 89 3.6.1 范围及职责 . 89 3.6.2 文件及人员资格 . 89 3.6.3清洗剂消毒剂的使用要求 90 3.6.4 对清洗用水或溶剂的要求 . 90 3.6.5 不同种类设备清洁清洗要求 . 90 3.7 生产模具管理 100 3.7.1 文件及职责要求 . 100 3.7.2工作程序要求 100 4 设备维护及维修 . 114 4.1概述 114 目录 厂房设备 GMP实施指南 ii 4.1.1 GMP环境下的维修活动流程 . 115 4.1.2 维修管理系统 . 117 4.1.3 设备记录 . 11
4、7 4.2 设备维修计划 119 4.2.1 基于设备厂家建议的维修方法 . 119 4.2.2 基于设备等级、风险分析的维修方法 . 119 4.2.3 备品备件 . 120 4.2.4 维修计划 . 121 4.3 维修实施与记录 129 4.3.1 维修实施控制管理 . 129 4.3.2 备件的使用 . 129 4.3.3 设备的润滑 . 130 4.3.4 维修服务合同管理 . 130 4.3.5 维修文档及记录 . 130 5 校准 137 5.1 概述 . 137 5.2 仪表分类 139 5.3 校准范围和偏差及变更控制 140 5.4 校准间隔 141 5.5 第三方校准 1
5、41 5.6 入库检查和仪表购买 142 5.7 校准文件 142 5.8 系统校准方法与误差计算 144 5.9 测量标准器管理 145 参考文献. 154 术语表 155 关键词索引 . 156 厂房设备GMP实施指南 配图索引 iii 配图索引 图 1-1 企业厂区总体布局示例1 10 图 1-2 企业厂区总体布局示例2 11 图 1-3 口服固体制剂逻辑图 . 14 图 1-4 口服固体制剂平面布局示例 . 15 图 1-5 包装车间布置模块化图示例 . 17 图 1-6 质量控制区总体布局 . 24 图 1-7 质量控制区参考总体布局示例 . 25 图 1-8 微生物实验室布局示例
6、. 26 图 1-9 非无菌洁净区更衣流程图示例 . 28 图 1-10 无菌洁净区更衣流程图示例 . 28 图 1-11 无菌洁净区更衣流程示例 . 30 图 1-12 物流图示例 . 36 图 2-1 设备生命周期管理流程图示例 . 41 图 2-2 典型设备关键等级分值分布 . 47 图 2-3 字符压印位置尺寸图 . 52 图 3-1 管道内容物及流向标识示例 . 76 图 3-2 移动罐清洗示例 . 94 图 4-1 GMP环境下维修活动流程示例 115 图 4-2 计算机系统维修管理系统运作示例 118 图 4-3 FMECA分析内容示例 . 122 图 4-4 维修方法决策流程示
7、例 . 123 图 4-5 FMECA分析记录示例 . 124 图 4-6 维修计划产生流程示例 . 125 图 4-7 维修计划分解与执行示例 . 125 图 4-8 周维修计划建立流程 . 126 图 4-9 维修工单产生流程 . 131 图 4-10 工单计划流程 . 132 图 4-11 计划工单执行流程 . 132 图 4-12 工单文件及跟踪流程图 . 133 图 4-13 紧急工单执行流程图 . 133 图 5-1 变更流程示意图 . 141 图 5-2 校准计划执行流程示例 . 143 图 5-3 量值溯源关系图关系图示例 . 145 图 5-4 校验范围和偏差分析示例 . 1
8、46 表格索引 厂房设备 GMP实施指南 iv 表格索引 表 1-1 各国有关药品生产受控环境的基本要求（粒子、微生物） 2 表 1-2 厂房结构和装修实施指导一览表示例 6 表 1-3 厂房设施维护实施指导一览表示例 7 表 1-4 产品特性对生产区域平面布局影响一览表示例 12 表 2-1 典型设备关键等级划分定义 . 42 表 2-2 设备关键等级评价表 . 42 表 2-3 设备关键等级分析表 . 44 表 2-4 设备维修方法选择表示例 . 47 表 3-1 电子天平及电子天平使用前检查记录表 70 表 3-2 设备分类清单示例 . 70 表 3-3 设备日志配置表示例 . 80 表
9、 3-4 设备分类表 . 87 表 3-5 生产设备再确认功能测试明细示例 87 表 3-6 年度再验证计划示例 . 88 表 3-7 固体设备/容器具清洗步骤及详细时间表示例 96 表 3-8 固体容器具清洗步骤及详细时间表示例 97 表 3-9 冲模检验单示例 . 107 表 4-2 预防性维修计划表示例 . 126 表 4-3 周维修计划示例 . 127 表 4-3 预防性维修作业工单示例 . 128 表 4-4 维修工单示例 . 134 表 4-5 润滑油选用示例 . 135 表 4-6 润滑卡示例 . 135 表 5-1 校准与检定区别表 . 138 表 5-2 仪表校验台帐 . 1
10、48 表 5-3 实例3-校准记录表示例 . 153 厂房设备GMP实施指南 1 厂房设计 1 1 厂房设计 1.1 概述 本章将探讨以下问题： 药品生产企业在厂房设计主要关注哪些方面？ 药品生产企业在厂房设计方面有哪些技术要求？ 药品生产企业如何实施厂房设计通用的技术要求？ 【背景介绍】 GMP（Good manufacture practice）在药品生产企业的实施包括两方面的内容：软件和硬件。软件是指先进可靠的生产工艺，严格的管理制度、文件和质量控制系统；硬件是指合格的厂房，生产环境和设备。硬件设施是药品生产的根本条件。1998版中国GMP第三章厂房与设施共23条，中国新版GMP讨论稿，
11、吸收国外发达国家GMP相关条款和结合中国药品生产企业现状，在第四章厂房与设施条款增加到31条，说明厂房与设施作为硬件在药品生产中的重要性。 药品生产企业厂房设施主要包括：厂区建筑物实体（含门、窗），道路，绿化草坪，围护结构；生产厂房附属公用设施，如：洁净空调和除尘装置，照明，消防喷淋，上、下水管网，生产工艺用纯水、软化水，生产工艺用洁净气体管网等。对以上厂房设施的合理设计，直接关系到药品质量，乃至人们生命安全。 GMP的核心就是防治药品生产中的混批、混杂、污染和交叉污染。本章节将从厂区总体布局、生产区、包装区、储存区、人流物流设计等9个方面，通过质量法规风险和技术风险的评估，设计和实施GMP的
12、相关规范条款。 医药工业洁净厂房设施的设计除了要严格遵守GMP的相关规定之外，还必须符合国家的有关政策，执行现行有关的标准、规范，符合实用、安全、经济的要求，节约能源和保护环境。在可能的条件下，积极采用先进技术，既满足当前生产的需要，也要考虑未来的发展。对于现有建筑技术改造项目，要从实际出发，充分利用现有资源。 【法规要求】 新版GMP正文： 第四十四条 应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十五条 厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 第四十六条 厂房的设
13、计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品1 厂房设计 厂房设备 GMP实施指南 2 造成污染。 第四十七条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。 第四十八条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 第五十二条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。 第五十三条 各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在
14、生产区外部对其进行维护。 第五十四条 排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。 第五十八条 生产区应有适度的照明，目视操作区域的照明应满足操作要求。 【技术要求】 1.1.1 药品生产受控环境的基本要求 表 1-1 各国有关药品生产受控环境的基本要求（粒子、微生物） 1.1.2 一般技术要求 生产工艺对温度和湿度无特殊要求时，空气洁净度A级、B级的医药洁净室（区）温度应为2024，相对湿度应为4560；空气洁净度D级的医药洁净室（区）温度应为1826，相对湿度应为4565。 人员净化及生活用室的温度，冬季应为1620，夏季为2630
15、。 厂房设备GMP实施指南 1 厂房设计 3 洁净区与非洁净区之间、不同洁净区之间的压差应不低于10Pa。必要时，相同洁净区内不同功能房间之间应保持适当的压差梯度。 医药洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照度。主要工作室一般照明的照度值不宜低于300LX；辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室（区）不宜低于150LX。对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。 非单向流的医药洁净室（区）噪声级（空态）应不大于60dB(A) 。单向流和混合流的医药洁净室（区）噪声级（空态）应不大于65dB(A) 。 【实施指导】 在我们评估医药制剂生产的质量风险时，厂房设施的合理设计和实施，是我们规
16、避生产质量风险及EHS风险的最基本、最重要的前提。其中包括合适的空间设计、合理的人流物流设计、恰当的隔离设计以及合适的建筑装修材料的使用。 概括来讲，合适的空间应满足主生产设备、生产支持系统以及物料暂存、储存的需要。除此之外，对生产中设备清洁方式和日常维护因素，在设计中也要给予充分的考虑。详细要求可参见厂址选择和厂区总体布局和生产车间功工艺布局部分内容。 人流、物流(包括原、辅料，半成品，成品，废物流，设备备件、容器等)设计要兼顾GMP要求、生产效率、产品过程控制和必要的隔离技术的采用。隔离方式有：在GMP区域和非GMP区域之间，应用气锁、气闸、更衣、洁净走廊和非洁净走廊设计等。详细要求可参见
17、第1.8节人流、物流设计。 本节将重点介绍建筑结构、室内装修、生产支持系统及厂房设施方面的实施指南。 A. 建筑结构 建筑平面和空间布局应具有适当的灵活性。医药洁净室（区）的主体结构宜采用单层大跨度的柱网结构，不宜采用内墙承重。 医药工业洁净厂房的围护结构的材料应能满足保温、隔热、防火和防潮等要求。 医药工业洁净厂房主体结构的耐久性应与室内装备、装修水平相协调，并应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。厂房伸缩缝不宜穿过医药洁净室（区）。当不可避免时，应有保证气密性的措施。同时要负荷国家建筑物节能设计的相关要求。如：外墙保温要求。 医药制造车间各工艺房间层高应根据工艺需求分别设计。综合考虑建
18、筑结构、工艺操作、设备维修空间和暖通空调系统节能运行等综合因素。 医药洁净室（区）应留有适当宽度。物流通道应设置防撞构件。 片剂车间常常设计成二至三层，可利用位差解决物料的输送问题，从而提高工作效率，并减少粉尘扩散，避免交叉污染。 车间参观走廊，一般沿外墙布置，大跨度厂房有时在中间再设置参观走廊。 B. 室内装修 医药工业洁净厂房的建筑围护界区和室内装修，应选用气密性良好，且在温度和湿度变1 厂房设计 厂房设备 GMP实施指南 4 化的作用下变形小的材料。 洁净室内墙壁和顶棚的表面，应平整、光洁、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并应耐清洗和耐酸碱。墙壁和地面、吊顶结合处宜作成弧形，踢脚不宜高出
19、墙面。当采用轻质材料融断时，应采用防碰撞措施。 洁净室的地面应整体性好、平整、耐磨、耐撞击，不易积聚静电，易除尘清洗。地面垫层应配筋，潮湿地区应做防潮处理。 技术夹层为轻质吊顶时，宜设置检修通道。 建筑风道和回风地沟的内表面装修标准，应与整个送回风系统相适应并易于除尘。 医药工业洁净厂房夹层的墙面、顶棚应平整、光滑，需在技术夹层内更换高效过滤器的，墙面和顶棚宜涂料饰面。 医药洁净室用外墙上的窗，应具有良好的气密性，能防止空气的渗漏和水汽的结露。 医药洁净室的窗与内墙面宜平整，不留窗台。如有窗台时宜呈斜角，以防积灰并便于清洗。 医药洁净室内门窗、墙壁、顶棚、地面结构和施工缝隙，应采取密闭措施。
20、医药洁净室门框不应设门槛。洁净区域的门、窗不应采用木质材料，以免生霉生菌或变形。 医药洁净室的门宜朝空气洁净度较高的房间开启。并应有足够的大小， 以满足一般设备安装、修理、更换的需要及运输车辆的安全要求。 医药洁净室内墙面与顶棚采用涂料面层时，应选用不易燃、不开裂、耐腐蚀、耐清洗、表面光滑、不易吸水变质、生霉的材料。 C. 给、排水和工艺管道设计安装 医药洁净室内应少敷设管道，给水排水干道应敷设在技术夹层、技术夹道内或地下埋设。引入洁净室内的支管宜暗敷。 医药工业洁净厂房内的管道外表面，应采取防结露措施。 给排水支管及消防喷淋管道穿过洁净室顶棚、墙壁和楼板处应设套管，管道与套道之间必须有可靠的
21、密封措施。 生活给水管应采用耐腐蚀，安装连接方便的管材，可选用塑料管，塑料和金属复合管、铜管、不绣钢管及经防腐处理的钢管。循环冷却水宜采用钢管。 医药洁净室内的排水设备以及与重力回水管道相连的设备，必须在其排出口以下部位设水封装置。水封高度应不小于50毫米。排水系统应设置透气装置。 排水立管不应穿过A级和B级医药洁净室（区）。排水立管穿过其他医药洁净室（区）时，不得设置检查孔。 空气洁净度A级的医药洁净室（区）不应设置地漏。 空气洁净度B级、D级的医药洁净室（区）应少设置地漏。必须设置时，要求地漏材质不易腐蚀，内表面光洁，易于清洗，有密封盖，并应耐消毒灭菌。 空气洁净度A级、B级的医药洁净室（
22、区）不宜设置排水沟。 厂房设备GMP实施指南 1 厂房设计 5 医药工业洁净厂房内应采用不易积存污物，易于清扫的卫生器具、管材、管架及其附件。D. 电气、照明设计安装 洁净区内的配电设备，应选择不易积尘、便于擦拭，外壳不易锈蚀的小型暗装配电箱及插座箱，功率较大的设备宜由与配电室直接供电。 洁净区内不宜设置大型落地安装的配电设备。 洁净区内的电气管线管口，以及安装于墙上的各种电器设备与墙体接缝处均应有可靠密封。 洁净区内的电气管线宜暗敷，电气线路保护管宜采用不绣钢管或其他不宜腐蚀的材料。接地线宜采用不绣钢材料。 洁净区内应选用外部造型简单、不易积尘、便于擦拭、易于消毒杀菌的照明灯具。 洁净区内的
23、一般照明灯具宜明装。采用吸顶安装时，灯具与顶棚接缝处应采用可靠密封措施。如需要采用嵌入顶棚暗装时，除安装缝隙应可靠密封外，其灯具结构必须便于清扫，便于在顶棚下更换灯管及检修。 洁净区内与外界保持联系的通讯设备，宜选用不易集尘、便于擦洗、易于消毒灭菌的洁净电话。 医药洁净厂房可根据生产管理和生产工艺要求，设置闭路监视系统。 E. 安全、环保及工业卫生 医药工业洁净厂房设施的设计除了要严格遵守GMP的相关规定之外，还要遵循以下国家或行业对厂房设施EHS方面的法律法规和技术标准 ： 建筑设计防火规范GB50016 建筑内部装修设计防火规范GB50222 F. 厂房建筑维护和竣工图管理 厂房设施主管部
24、门应建立厂房设施的日常检查流程，制定厂房设施完好标准，定期对厂房设施进行维护保养，保持良好的厂房设施GMP状态，将厂房设施对生产活动的影响降到最小。 检查范围包括：生产车间地面、墙面和吊顶，建筑缝隙（如：外窗、外门、喷淋头，灯具等），建筑物外墙和屋面防水，技术夹层和空调机房等。 必须在生产环境下进行的作业应有相应的环境保护措施。施工时可能会产生交叉污染,如大的粉尘,异味和噪声,都必须得到质量部门批准并完成相关培训后方可进行施工。 对可能引起质量风险的厂房设施的变更，要遵守变更管理流程，经过相关部门综合评估后，方可实施。 建立GMP相关的厂房设施竣工图清单，每年进行一次现场确认和更新。并注明更新
25、原因。新版图纸发出前，旧版图纸必须被回收销毁。每张图纸一式两份。 厂房设施因技改项目发生改变时，GMP相关图纸必须得到及时更新，否则不能通过项目验收。 1 厂房设计 厂房设备 GMP实施指南 6 【实例分析】 实例一：某医药制剂生产企业对厂房结构和装修实施指导一览表。 表 1-2 厂房结构和装修实施指导一览表示例 ISO/ EU/ FDA 洁净度等级 5/A/100级 7/B/10,000级 8（动态）/C /100,000（动态） 8（静态）/D /100,000（静态） 地面 整体式、无缝地面。无孔、易于清洁和消毒。典型的建筑饰面材料包括：乙烯卷材（热熔接缝处理）和环氧地面 整体式、无缝地
26、面。无孔、易于清洁和消毒。典型的建筑饰面材料包括：乙烯卷材（热熔接缝处理）和环氧地面 内墙 整体式、无缝内墙。光滑、无孔、易于清洁和消毒。典型的建筑饰面包括：乙烯卷材（热熔接缝处理）、不锈钢或乙烯板面装饰、石膏板加环氧涂层处理、水泥抹灰加金属板或者混凝土加表面打磨处理。 整体式、无缝内墙。光滑、无孔、易于清洁和消毒。典型的建筑饰面材料包括：乙烯卷材（热熔接缝处理）、不锈钢或乙烯板面装饰、石膏板加环氧涂层处理、水泥抹灰加金属板或者混凝土加表面打磨处理。 天花板 整体式、无缝天花板。光滑、无孔、易于清洁和消毒。典型的建筑饰面材料包括：乙烯卷材（热熔接缝处理）、不锈钢或乙烯板面装饰、石膏板加环氧涂层
27、处理、水泥抹灰加金属板或者混凝土加表面打磨处理。灯、散流器等固定装置应为嵌入式，带垫片，表面和天花板面平齐。 整体式天花板或者吊顶式天花板。光滑、无孔、易于清洁和消毒。典型的吊顶结构吊顶格栅加吊顶砖是被认可的。结合面密封以保持房间压力。吊顶板采用石膏装饰板加环氧涂层处理、水泥抹灰加金属板或者预制混凝土板加表面打磨处理。 建筑结合部 墙地结合处：圆角外开处理、与地面构成一体、拐弯处斜接处理。墙墙结合处：圆角外开处理。墙顶结合处：圆角外开处理、与天花板构成一体、拐弯处斜接处理。 宜执行上一級要求，但不強制要求。可作最小化处理。 窗 窗框与内墙面应平齐。固定玻璃窗。所有连接处无缝，光滑。窗框不允许安
28、装在外墙面。 窗框与墙面宜平齐。固定玻璃窗。所有连接处无缝，光滑，易于清洁。 门 满足建筑标准。典型的门旋转方向应与气流方向相反。门视窗平整，门缝有密封材料。典型的材料包括：金属，乙烯，PVC或者类似的易于清洁的材料。禁止使用木门。不锈钢门非强制要求。 满足建筑标准。典型的门旋转方向应与气流方向相反。门视窗平整，门缝密封不强制要求。典型的材料包括：金属，乙烯，PVC或者类似的易于清洁的材料。禁止使用木门。不锈钢门非强制要求。 五金结构件 尽量少用五金件或金属构件。隐蔽式闭门器和门把手最好能便于清洁。五金结构件一般选用：不锈钢或金属电镀材料。 尽量少用五金件或金属构件。隐蔽式闭门器和门把手最好能
29、便于清洁。五金结构件一般选用：不锈钢或金属电镀材料。 建筑缝隙密封 硅胶密封。 地漏 不允许设置。 必须使用带盖的地漏。盖子材料应耐腐蚀。并与地面平齐。地漏应设置水封。不能只有防倒流装置。 厂房设备GMP实施指南 1 厂房设计 7 喷淋头 嵌入式安装（带可溶式盖子），但不能密封。 嵌入式安装（带可溶式盖子），但不能密封。 照明组件 可清洁和消毒，最小化突沿。无脱落、结合部垫片密封、无裂缝。节能灯T5或T8，嵌入式安装，裱护结构与天花板平齐。在清洗时，能耐受与电源等级一致的喷水压力。暴露表面应能耐受清洗剂的侵蚀。建议用不锈钢材料。 其他设施 所有的装饰材料必须无脱落，无孔和抑制微生物生长。表面必
30、须光滑、易于清洁，无难于进入的角落。装饰材料必须能够耐受反复的各种化学品和氧化剂的清洁和消毒。装饰材料的基料各色各样，但必须牢固，紧密适合于装修。机械和电器装置尽量少暴露在作业区。暴露工序上方不能有固定的水平管道穿过。管道材质必须是不锈钢或塑料。 实例二：某医药制剂生产企业对厂房设施维护实施指导一览表。 表 1-3 厂房设施维护实施指导一览表示例 1 厂房设计 厂房设备 GMP实施指南 8 1.2 厂址选择和厂区总体布局 【法规要求】 新版GMP正文： 第四十一条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。
31、第四十二条 应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。 第四十三条 企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。 【实施指南】 药品生产企业总体布局包括两方面含义，一是指洁净厂房工厂与周边环境的布置，另一个是厂区所有建筑物、构筑物、道路、运输、工程管线等设施的平面布置规划。 一般生产企业总体布局的基本原则和要求是： 了解工厂所在地区的规划要求，使企业的总体规划与地区的规划相适应； 在满足生产、操作、安全和环保的基础上，工艺流
32、程应集中布置，集中控制； 道路设计要适应人流、物流合理组织，内外运输相协调，线路短捷、顺畅；避免或减少折返迂回运输； 公用系统配置合理； 全面考虑远期和近期工厂发展用地预留； 建筑群体组合艺术处理。平面布置与空间建筑相协调，厂区建筑与周边环境相协调。 以洁净厂房为主的药品生产企业的厂址选择和总体布局除要考虑一般工厂建设所应考虑的环境条件，还需按照洁净厂房的特殊性，对周边环境提出相应要求，对厂址环境的污染程度进行调查研究。 A. 选址 医药工厂厂址宜选择在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好的区域。如：无明显异味；无空气、土壤和水的污染源、污染堆；等。 医药工厂厂址应远离铁路、码头、机场
33、、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染，水质污染，振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。 医药工业洁净厂房新风口与市政交通干道近基地侧道路红线之间距离不宜小于50m. 厂房设备GMP实施指南 1 厂房设计 9 B. 厂区总体布局 厂区总体布局应符合国家有关工业企业总体设计原则外，并应满足环境保护的要求，同时应防止交叉污染。 厂区按行政、生产、辅助和生活等划区布局。 医药工业洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人流货流不穿越或少穿越的地方，并应考虑产品工艺特点，合理布局，间距恰当。 兼有原料药和制剂生产
34、的药厂，原料药生产区应位于制剂生产区全年最大频率风向的下风侧。三废化处理，锅炉房等有严重污染的区域应置于厂的最大频率下风侧。 青霉素类高致敏性药品生产厂房应位于厂区其他生产厂房全年最大频率风向的下风侧。 动物房的设置应符合国家医药管理局实验动物环境和设施GB/T14925的有关规定。 医药工业洁净厂房周围宜设置环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防车道。 厂区主要道路应贯彻人流与货流分流的原则。洁净厂房周围道路面层应选用整体性好，发尘少的材料。 医药工业洁净厂房周围应绿化。宜减少露土面积。不应种植散发花粉或对药品生产产生不良影响的植物。 【实例分析】 实例1：某
35、制药企业厂区总体布局分析 1 厂房设计 厂房设备 GMP实施指南 10 图 1-1 企业厂区总体布局示例1 废水处理危险品库原料生产车间维修车间公共系统站房公共系统预留餐厅办公楼人流门值班生产区更衣废物暂存称量半成品和包装准备包装区更衣生产制造生产区预留包装区包装区预留质量楼立体库预留立体仓库收发货站物流门值班城市主干道（1）设计特点： 充分考虑该地区主导风向东北风，将废水处理和化学车间布置在下风侧。 办公区、生活区、生产区分区布置。 厂区人流、物流无交叉污染。 建筑物周边，草坪绿化。 考虑了工厂未来发展预留。 （2）设计缺点： 制剂车间靠近城市主干道区。 实例2：某制药企业厂区总体布局 厂房
36、设备GMP实施指南 1 厂房设计 11 图 1-2 企业厂区总体布局示例2 1.3 生产区 【法规要求】 新版GMP正文： 第五十条 生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。 【实施指导】 A. 医药制剂生产区GMP风险分析 相对而言，生产区厂房设施设计内容中的GMP风险将更加深远的地影响产品质量。另外，制剂生产过程就是对大量化学原料进行化学或者物理方式的处理，而且大多数生产活动由生产人员直接参与，所以对人员和环境的保护也格外重要。在工艺风险评估中，主要关注以下几方面： 物料
37、和产品特性对人体的伤害预防。包括：物料和产品的暴露等级和对人体的有害等级。 人流、物流、容器流及废物流可能造成的交叉污染。 产品的数量。 生产设备的工艺水平。 在接下来几节从产品的特性要求、人流、物流规划、平面布局设计、工艺技术应用几方面介绍GMP和EHS规范在生产区域的实施。 1 厂房设计 厂房设备 GMP实施指南 12 B. 产品特性要求 产品特性对生产区平面布局影响一览表。 表 1-4 产品特性对生产区域平面布局影响一览表示例 产品特性 风险 平面设计方案优化 爆炸性 系统/设备爆炸，引起财产损失或人员伤亡 遵守国家防爆设计规范和施工规范 。通过抑制和围堵技术，降低风险 光/紫外线的敏感
38、度 物料、产品特性改变 合适的自然采光和照明设计 吸湿性 物料、产品特性改变 采用缓冲间等隔离设施，抑制水汽进入生产区 流动性 物料传输工艺 垂直传料和水平传料的选择；层高； 可清洁性 产品交叉污染；房间清洁周期 房间装修材料能够忍耐频繁清洗的冲刷 化学反应能力 侵蚀房间装修材料，频繁维护或更新 房间装修材料能够忍耐化学物的侵蚀 EHS高风险 对人员造成伤害；受控物料流失；环境污染 采取缓冲间隔离设计；安全监控和门禁系统设置；对废物处理控制和排风捕捉工艺设计 C. 人流、物流规划 （1）物流规划 在人流和物流规划中，首先考虑是物流的规划，也就是生产工艺路线。典型的物流路线与传料方式紧密相关。三
39、种传料方式包括：垂直传料、气动和真空传料和容器传料。在实际操作中，往往是三种传料方式的组合。 垂直传料：需要高层或者多层的建筑结构设计，优点是减少或避免了生产工序间的操作，不受到生产设备批次能力限制，物料暂存区域设置减少。 气动/真空传料：最小化物料传送空间需求，减少运输时间，在平层建筑结构即可满足要求。但清洗和物料隔离因素限制了该技术应用。 容器传料：是最基本的传料方式。往往是为了满足特殊工艺设备（如：混合机）的技术需求，或者是因为中转的需要。在厂房设施设计中，需要综合考虑运输工具、储存区域、上/下料设备以及清洗因素。 在物流规划中，关键设计原则包括： 综合考虑物流路线合理性，最小化交叉污染
40、。包括：更有逻辑性、更直接、更顺畅等。 避免洁净设备/部件和未清洗设备/部件共用同一储存区域。 运输距离最短。 采取合适的保护措施，避免交叉污染。 进入有空气洁净度要求区域的原辅料、包装材料等应有清洁措施，如设置原辅厂房设备GMP实施指南 1 厂房设计 13 料外包装清洁室，包装材料清洁室等。 进入不可灭菌产品生产区的原辅料、包装材料和其他物品，除满足以上要求外还应设置灭菌室和灭菌设施。 生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜），宜单独设置专用传递设施。 分别设置人员和物料进出生产区域的通道，极易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中废弃物等）必要时可设置专用出入口。
41、生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存的区域不得用作非本区域内工作人员的通道； 输送人和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净区内。必需设置时，电梯前应设置气闸室或其他确保洁净区空气洁净度的措施。 清洁工具洗涤、存放室宜设在洁净区域外。如需设在洁净区内，其空气洁净度等级应与本区域相同； 无菌工作服的洗涤和干燥设备宜专用。在100级单向流下整理，并及时灭菌。 减少物料处理工艺步骤。 在物料运输中充分考虑人机工程设计。如：提升机，合适的走道宽度和门洞宽度。 （2）人流规划 人流规划主要关注人员对产品、产品对人员及生产环境的风险。涉及的人员包括：一般员工，生产人员，参观人员，维护人员等
42、。 从保护产品角度来讲，人流规划措施如下： 医药洁净厂房要配备对人员进入实施控制的系统。如：门禁系统。 医药洁净厂房应设置人员净化用室和生活用室。 人员净化用室宜包括雨具存放室、换鞋室、存外衣室、盥洗室、更换洁净工作服室、气闸室或空气吹淋室等。 厕所、淋浴室、休息室等生活用室，可根据需要设置，但不得对洁净区产生影响。 不同洁净等级的洁净室宜单独设置。无菌区和非无菌区应分别布置。 人员净化用室和生活用室设施应符合下列要求： 人员净化室入口，应配置净鞋设施。 外衣和洁净工服存放及更换应分别设置 盥洗室应设洗手和消毒设施 厕所和浴室不得设置在洁净区内。 通过人员净化室进入洁净区入口，应设置气闸室。
43、人流不要求一定是单向流。但尽量减少与物流的交叉。 对一些人员不宜同时进/出的区域，除了行政管理要求之外，还要配备门的互锁以及报警灯系统。 1 厂房设计 厂房设备 GMP实施指南 14 C. 生产区平面布局设计 为了减少交叉污染对产品或人员的影响，在生产区平面布局设计中，要综合考虑以下因素, 最终确定最小的生产空间。这不仅有利于管理、减少环境清洁及消毒工作，也有利于节约能源。 操作单元的逻辑流。称量室宜靠近原辅料室，其空气洁净度等级宜同配料室；医药工业洁净厂房内应设置与生产规模相适应的原辅材料、半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待
44、验区、合格品区和不合格品区。 建筑物空间的隔离和围堵策略应用，减少交叉污染。在不同洁净等级区域设置缓冲间、更衣间。清洗室或灭菌室与洁净室之间应设置气闸室或传递窗（柜），用于传递原辅料、包装材料和其他物品。 工艺设备本身及清洗的空间需求。 工艺设备支持系统的空间需求。 人员支持空间（如：休息室）。 设备维护保养空间等因素。 以下平面布局为口服固体制剂逻辑图供参考。 图 1-3 口服固体制剂逻辑图 中间库物料配方、称量缓冲间缓冲间办公室清洁清洗间洁净走廊缓冲间缓冲间缓冲间缓冲间缓冲间混合筛粉、磨封人员更衣包衣胶囊灌装压片造粒生产支持系统包材和成品库生产支持系统人流走廊注：缓冲间需根据工艺过程物料暴
45、露和物料特性选择性设置。 【实例分析】 以下为一个口服固体制剂平面布局的例子供参考。 厂房设备GMP实施指南 1 厂房设计 15 图 1-4 口服固体制剂平面布局示例 方案特点： 工艺路线布局合理，快捷有效。筛粉、磨粉、造粒、整粒、混合工艺房间相邻，使得物流线路快捷。清洗室与制造区相邻，缩短容器传输流程。配液室紧邻包衣和造粒房间，提高工作效率。 在个别存在物料暴露和物料危险性严重的房间设置气闸室，减少交叉污染。 未清洁的容器、未清洁设备部件以及生产废物不经过洁净走廊，返回清洗间，减少交叉污染。 生产人员经过更衣间，从脏走廊返回洁净走廊，减少交叉污染。 工艺设备的支持系统“穿墙”设置，工艺简单，
46、施工成本低。如：造粒机进、排风处理单元设置；压片机、胶囊机除尘系统等。 清洗区通过气闸室和更衣室分割为清洁容器区和未清洗容器两个区域，减少交叉污染。 1.4 包装区 【法规要求】 新版GMP正文： 第五十七条 用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。 1 厂房设计 厂房设备 GMP实施指南 16 【实施指导】 A. 医药制剂包装区GMP风险分析 少数固体制剂生产企业只完成压片、胶囊的生产，包装工序转运到国内、外其他工厂来完成。大多数生产企业同时具备制造和包装的生产能力。 以下GMP厂房设施风险在包装车间同样值得关注： 避免混淆：大
47、量原辅料、包材及成品会同时存放在现场，周转频繁 合适的环境：包装机头部位存在暴露工序，外包材发尘量大。 采取措施，避免交叉污染：同一条生产线可能生产不同产品，线线之间不同产品潜在的相互污染，包装后工序的外包材对前工序暴露的药品和内包材的污染。 合适的物理操作空间：大量原辅料、包材及成品会同时存放在现场，周转频繁 合适的人流、物流路线：同一条包装线，一般需要3个以上操作人员。半成品运输过程产生污染 易于清洁：包装设备自动化程度高，结构复杂 针对以上风险，我们可以通过以下厂房设施设计理念的实施，减少或消除GMP风险。 对内外包材，成品储存区域分别布置 隔离不同产品生产线 尽可能采用密闭生产工艺，减
48、少走廊占用和运输中物料交叉污染 建立有序的人流和物流，保持最小量交叉 对不同的工艺单元，设置明确的暂存区。 使用易于清洁的工艺设备 提供合适的生产环境 B. 工艺路线和人流物流设计 对于口服固体制剂，片剂或胶囊等半成品从中转库房通过“密闭桶”运转到包装线，翻转提升装置将“密闭桶”通过“快速接头”联接到包装线。 对于非固体产品，除了“密闭桶真空吸料”方式，也可采用密闭管道传料系统， 包材、人流、物流设计快捷，最小化交叉污染。 C. 平面布局设计 包装车间的设置，邻近生产车间和中心储存库 包装线房间要设置与生产规模相适应的物料暂存空间。 线线要隔离设置。 前、后包装工序要隔离 设置与产品生产相适应的洁净等级房间存储模具。 厂房设备GMP实施指南 1 厂房设计 17 办公室和维修间不能有发尘作业，尽可能远离生产区。 以下为包装车间布置模块化图： 图 1-5 包装车间布置模块化图示例 库房QA包装区生产灌装区域库房QA包装区生产灌装区域方案一 方案二 1.5 储存区 【法规要求】 新版GMP正文： 第六十条 仓储区应有足够的空间，以有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料
