1、第六章 胆碱受体激动药,2,【目的要求】,掌握： 毛果芸香碱的药理作用、临床应用，不良反应；,一、分类：1、M、N胆碱受体激动药：如乙酰胆碱2、M胆碱受体激动药：如毛果芸香碱3、N胆碱受体激动药：如烟碱,第一节 M胆碱受体激动药,4,脂溶性差，不易通过血脑屏障化学性质不稳定，遇水易分解。-药理学研究的工具药。,乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）,5,【药理作用】ACh可直接激动M受体和N受体，产生M样作用和N样作用。1、M(毒蕈碱)样作用:静脉注射小剂量ACh即可激动M受体，产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用。,6,1 心血管系统 1）血管扩张作用全身血管扩张血压短暂下降，伴
2、反射性心率加快。 机 制： 1）激动血管内皮细胞M3受体 NO释放 舒张血管 2）激动交感神经末梢突触前膜M受体AD能神经末梢NA释放 血管扩张,7,乙酰胆碱对猫血压的影响 A. 小剂量(2g) ACh引起血压下降；B.大剂量（50 g ）ACh除引起血压下降外，还产生心动过缓（图中未标出）；C.给阿托品（2mg）后，再给同剂量ACh，对血压无影响；D.仍给阿托品，更大剂量ACh引起血压升高，心动过速,8,2）减慢心率（负性频率）ACh能使窦房结舒张期自动除机缓延 复级化电流增加动作电位达阈值的时程延长心率减慢 3）减慢房室结和普肯野纤维传导（负性传导）4）减弱心肌收缩力（负性肌力） 5）缩短
3、心房不应期,9,2.胃肠道胃肠道兴奋，收缩幅度、张力增加，胃肠道蠕动加快，分泌增加，产生恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。 3.泌尿道：泌尿道平滑肌兴奋，膀胱逼尿肌收缩，括约肌松弛，促进膀胱排空。,10,4.其他作用： 腺体 受副交感神经支配的所有腺体包括泪腺、气管和支气管腺体、唾液腺、消化道腺体和汗腺分泌增加。,11,2)眼 瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小， 眼压降低；睫状肌收缩，调节痉挛。 3) 中 枢 虽然中枢神经系统有M与N胆碱受体的分布，但ACh不易透过血脑屏障，静脉注射ACh不产生明显的中枢作用。, 兴奋Nn（N1受体）受体产生与兴奋全部植物神经节相似的效应，即节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能
4、神经将同时兴奋，其结果将非常复杂。在各系统和器官取决于神经支配的优劣势。,2、N(烟碱)样作用：大剂量,13,1）胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势， 2）心肌和小血管以去甲肾上腺素占优势。 3）兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞的N1受体肾上腺素释放,14,大剂量ACh作用下，N1受体兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官平滑肌兴奋，腺体分泌增加，小血管收缩，血压升高。 兴奋Nm （ N2受体）受体骨骼肌收缩,卡巴可，carbachol (又称氨甲酰胆碱 carbamylcholine) 药理作用与ACh相似，不易被AChE水解，作用持久。 体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。 可用于
5、局部滴眼以治疗青光眼。,【药理作用】 选择性的激动M胆碱受体,对眼睛和腺体的作用尤为明显。对心血管无明显作用,（二）生物碱类,毛果芸香碱(匹鲁卡品,Pilocarpine),17,1.对眼睛的作用（重点、难点） (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,18,(2)降低眼内压房水产生及回流,缩瞳 虹膜向中央拉紧 前房角间隙开大 房水易于流入巩膜静脉窦 眼内压降低,晶状体,睫状肌,后房,悬韧带,前房,巩膜静脉窦,19,睫状肌悬韧带,晶状体,睫状肌M受体兴奋,兴奋睫状肌,睫状肌向瞳孔中心方向收缩,悬韧带放松,晶状体变凸,适于看近物(调节痉挛),(3)调节痉挛,什么叫调
6、节,20,2.对腺体作用分泌增加，汗腺和唾液腺明显. 3、平滑肌 1）兴奋肠平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率都增加； 2）支气管平滑肌兴奋，可诱发哮喘； 3）使子宫、膀胱、胆囊及胆道平滑肌的兴奋性增加。,21,【临床应用】1.青光眼： 首选特点： 作用快、温和、短暂。 刺激性小，渗透性好。,青光眼：是常见的眼科疾病，特征：进行性视神经乳头凹陷及视力减退，伴眼内压增高症状，严重可致失明。,22,闭角型(充血性青光眼) * ：由前房角狭窄引起眼内压增高，如急性或慢性充血性青光眼。,开角型(单纯性青光眼) ：由于小梁网及巩膜静脉窦发生变性 或硬化，使房水回流障碍，引起眼内压升高。,青光眼分类：,23,
7、闭角型青光眼：疗效较好用药后前房角间隙扩大，房水回流通畅，眼内压迅速降低。开角型青光眼：有一定疗效睫状肌收缩与牵拉，小梁网结构发生改变，间隙开大，增加房水流出，眼内压降低。,药物治疗：,24,2.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3. 阿托品中毒及口干燥,25,【不良反应】 眼科局部用药无明显不良反应。 剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。 【注 意】 滴眼时压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用,26,烟碱(Nicotine,尼古丁） 对N1和N2受体及中枢神经系统均有作用. 小剂量激动受体,大剂量阻断受体 对人具有急性和慢性毒性作用 无临床应用价值.,(
8、三) N胆碱受体激动药（了解）,27,第七章 抗胆碱酯酶药 和胆碱酯酶复活药,28,易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性和临床应用； 常用易逆性抗胆碱酯酶药特性； 碘解磷定的药理作用及临床应用。 了解：了解胆碱酯酶的生物化学特征；了解难逆性抗胆碱酯酶药中毒机制、中毒表现及中毒防治原则。,29,胆碱酯酶（AchE）,乙酰胆碱酯酶（真性，AchE） 主要存在于胆碱能神经突触后膜上，也存在于胆碱能神经元和红细胞内，水解Ach速度快。 丁酰胆碱酯酶（假性，BchE） 主要存在于各型角质细胞、血浆及肝脏中。水解甲酰胆碱及丁酰胆碱，水解Ach能力弱。,30,AchE分子表面有两个能于Ach结合的部位，即带负电荷的
9、阴离子部位和酯解部位。 结合，形成AchAchE复合物 酯解，释放出胆碱，形成乙酰化AchE 水解，乙酰化胆碱酯酶迅速分解成乙酸和胆碱酯酶，胆碱酯酶恢复活性,第二节 抗胆碱酯酶药,33,与AchE的亲和力比Ach大，与AChE结合牢固,使AChE活性抑制,水解Ach减慢, Ach堆积,产生持久拟胆碱作用，根据与酶结合形成复合物后水解的难易，分为： 易逆性AchE抑制剂：与AChE的结合呈可逆性，故作用较温和。新斯的明 难逆性AchE抑制剂：与AChE以共价键结合，使酶难恢复活性，故作用强而持久，产生毒性作用。有机磷酸酯类,抗胆碱酯酶药,34,易逆性抗胆碱酯酶药,易逆性抗AchE药,抑制AChE
10、,Ach,N样作用,M 样作用,骨骼肌+,平滑肌+,腺体+,心血管+,35,药理作用,骨骼肌神经肌肉接头作用最强：抑制AchE+直接激动 对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强。 对心血管、腺体、眼、支气管平滑肌作用较弱。,36,临床应用,重症肌无力：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵 腹气胀和尿潴留：新斯的明 青光眼：毒扁豆碱 解毒：非去极化型肌松药 新斯的明、加兰他敏阿托品 毒扁豆碱 阿尔茨海默病（Alzheimers disease）：加兰他敏,37,不易透过BBB，不易通过角膜，对中枢和眼的作用很小 口服吸收少而不规则，口服剂量明显大于注射量,常用药物,新斯的明 Neostigmine,38,【药理作
11、用】1）对骨骼肌的兴奋作用最强 2）对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强。 3）对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱。,39,兴奋骨骼肌的机制：1. 通过抑制胆碱酯酶活性，而发挥ACh样作用。2. 直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2受体。3. 促进运动神经末梢释放ACh。,41,与胆碱受体激动药机制的比较：当胆碱能神经损伤时，神经末梢不再释放ACh，此时新斯的明不产生疗效，而M胆碱受体激动药仍能发挥作用。新斯的明又称为间接拟胆碱药,【临床应用】1、重症肌无力,一般采用口服，病情严重或情况紧急时可皮下或肌内注射。如疗效不够满意，应加用免疫抑制药，如硫巯嘌呤、糖皮质激素等。,43,44,2、手后腹
12、气胀及尿潴留：兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿。 3、阵发性室上性心动过速 在压迫眼球或颈动脉窦无效时，可用新斯的明。 4、竞争性神经肌肉阻滞药过量时的解救,【不良反应】副作用小，过量可使运动终板处过多的 ACh堆积，导致持久去极化，加重神经肌肉传递功能障碍，使肌无力症状加重，引起“胆碱能危象”，表现为：恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等。此时应停用新斯的明，用阿托品对抗M样作用。,46,【禁 忌】禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞、支气管哮喘患者等。,47,吡斯的明（pyridostigmine）,1)叔胺类 2)作用较新斯的明弱,副作用少,作用持久 3)用于重症肌无力,术后腹气胀和尿潴留,48,毒扁豆碱(依色林 eserine),1.水溶液不稳定,易破坏 2.叔胺类化合物，易被粘膜吸收 3.易通过血脑屏障，对中枢兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹而死亡 4.选择性差，主要局部用于治疗青光眼,49,特 点: 作用较毛果云香碱强而持久（1-2天） 起效快，刺激性强 强烈收缩睫状肌,引起头痛 调节痉挛作用短暂,50,(二)难逆性胆碱酯酶抑制剂第三节 胆碱酯酶复活药,实验课中学习！,51,【复习思考题】,名词解释：调节痉挛 试述毛果芸香碱的药理作用及临床应用. 易逆性抗胆碱酯酶药有哪些药理作用？常用于治疗疾病？ 有机磷酸酯类的中毒主要用哪些药物抢救？为什么？（实验课中讨论）,
