1、第二节 抗胆碱药,Anticholinergic Drugs,学习要求,1、掌握抗胆碱药的类型 2、掌握硫酸阿托品、溴丙胺太林的结构、理化性质及用途。 3、熟悉泮库溴铵的结构、作用特点和用途。 4、了解M和N胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型。,胆碱受体拮抗剂,作用 阻断乙酰胆碱与 胆碱受体的相互作用 治疗 胆碱能神经系统过度 兴奋造成的病理状态,按照药物的作用部位 及对胆碱受体亚型的选择性M胆碱受体拮抗剂神经节阻断剂（N1)神经肌肉阻断剂(N2),M胆碱受体拮抗剂,神经节阻断剂,在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递降低血压 治疗重症高血压（见“心
2、血管系统药物”）,神经肌肉阻断剂,与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 骨骼肌松弛作用 （肌肉松弛药） 临床用作麻醉辅助药,M胆碱受体拮抗剂分类,1, 生物碱类 硫酸阿托品2, 合成类 -溴丙胺太林,硫酸阿托品,Atropine Sulfate,结构与命名,（）-（羟甲基）苯乙酸 -8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐水合物,历史,历史悠久的药物（毒物） 颠茄(Atropa belladonna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger) 1831年分离 1880年阐明结构,结构
3、特点,莨菪烷（Tropane）骨架 莨菪醇的构象 莨菪酸 莨菪碱 外消旋体,莨菪烷（Tropane）,莨菪烷 3位羟基为莨菪醇（托品）（endo) 3位羟基为伪莨菪醇(exo) 手性碳: C1、C3和C5 内消旋而无旋光性,莨菪酸,莨菪酸（托品酸，Tropic acid）-羟甲基苯乙酸 天然的（-）-莨菪酸为S-构型,莨菪碱,（-）-莨菪碱（天仙子胺）即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯,外消旋体,Atropine是莨菪碱的外消旋体 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化 抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱,理化性质,1, 碱性 2, 水解性 3, 鉴别反应,碱性,Kb=4.5*10-5，pKa (
4、HB+) 9.8 在水溶液中能使酚酞呈红色,水解性,碱性时易水解 成莨菪醇和消旋莨菪酸 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 pH 3.54.0 最稳定,鉴别反应,1，Vitali反应 2，重铬酸钾氧化 3，生物碱显色剂,Vitali反应,莨菪酸的特征反应 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失 称Vitali反应,作用,临床用于 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等 常引起多种不良反应 由于药理作用广泛,阿托品类似物,氢溴酸山莨菪碱,合成M胆碱受体拮抗剂,溴丙胺太林 Propantheline Bromide 普鲁本辛（Probanthine）,作用,较强的外周抗M胆碱作
5、用 及弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性,发现,从Atropine结构改造中发展,Atropine的缺点,药理作用广泛，常引起多种不良反应 对Atropine结构改造的目标 寻找选择性高，作用强，毒性低 具有新适应症的合成抗胆碱药,Atropine的结构分析,药效基本结构,M受体拮抗剂与激动剂的比较,通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合 分子中其它部分与受体的附加结合 产生拮抗剂与激动剂的区别,合成抗胆碱药的发展方向,寻找对M受体亚型有选择性的药物 哌仑西平和替仑西平-选择性拮抗胃肠道M1受体 对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低,N胆碱受体拮抗剂,神经节N1受体阻断剂 （心血
6、管药物） 神经肌肉接头处N2受体阻断剂 （肌松药）,右旋氯筒箭毒碱,d-Tubocurarine Chloride,作用特点,第一个非去极化型肌松药，作用较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等 因麻痹呼吸肌的危险，已少用 注射液多用于腹部外科手术 应用前须做好急救准备 重症肌无力和支气管哮喘者忌用,Atracurium Besilate,分子内对称的双季铵结构 季铵氮原子的位上有吸电子基团取代 以两个酯键相连结,代谢特点,在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物 发生非酶性Hofmann消除反应 非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应 最大作用3-5，维持时间约0.5h,Soft Drug,A soft drug is a compound that is degraded in vivo to predictable non-toxic and inactive metabolites, after having achieved its therapeutic role.,软药的优点,避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性 解决了蓄积中毒问题 神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷,主要学习内容,重点药物硫酸阿托品 抗胆碱类药物的分类和作用 软药,
