1、通过基因组学及蛋白组学 指导个体化治疗,肿瘤治疗正在发生变化!,个体化治疗要求生物标记物（如预后和预测因子）的不断发现和发展，以帮助医生选择不同的患者给予不同的治疗,黑匣子 “One Size Fits All”,“个体化治疗” 针对肿瘤的特异性缺陷治疗,通过基因组学及蛋白组学 完成个体化治疗,预后标记：患者或肿瘤的某些基本特点，无论给与何种治疗，这些特点均能预示更好的结局 预测标记：患者或肿瘤的某些基本特点，这些特点能预示在治疗后能获得更好的结局(有效率或生存),已应用的分子标记物: 乳腺癌& ER 水平,ER 水平是预后标记: 无论接受任何治疗，肿瘤 ER (+)患者较 ER (-) 患者
2、生存期更长 ER 水平也是预测标记: ER (+) 患者较ER (-) 患者内分泌治疗更有效,我们能否应用分子标记物 指导NSCLC的治疗?,在辅助治疗中尝试个体化治疗,LACE Meta-Analysis J-P. Pignon et al. J Clin Oncol 26:3552, 2008,完全切除的II/III 期NSCLC, 术后四个月以CDDP为基础的化疗能够减少约10-20%的死亡风险。 到目前为止，唯一被承认的能够指导临床治疗的预后因子是病理分期。,我们能否应用分子标记物 指导NSCLC的治疗?,KRAS* P53* ERCC1 RRM1,P27 EGFRmut TS Cla
3、ss III -tubulin,IB/II期 NSCLC的辅助化疗 T. Winton et al. NEJM 352:2589, 2005,KRAS*: 突变水平不是OS的预后标记 KRASwt 能够预测化疗获益但交互P 值不显著 P53: 突变水平不是OS的预后标记 P53wt能够预测化疗获益但交互P 值不显著,IB/II期 NSCLC的辅助化疗 M-S. Tsao et al. J Clin Oncol 25:5240, 2007,RAS 突变患者的OS曲线 结果 (A) 可用的RAS 突变资料； (B) RAS 突变结果 ; (C) 野生型RAS; (D) 突变RAS,突变患者的OS曲
4、线 结果. A) 已知的p53 突变 (B) p53 突变结果, obs; (C) 突变p53; (D) 野生型 p53,Wild-type KRAS,Mutant KRAS,Mutant p53,Wild-type p53,IB/II期 NSCLC的辅助化疗 M-S. Tsao et al. J Clin Oncol 25:5240, 2007,免疫组化 P53(+) 是OS缩短的预后因素(P=0.03)免疫组化P53(+) 辅助CDDP + vinorelbine 化疗获益的预测因子(P=0.02),ERCC1 & 辅助化疗 K.A. Olaussen et al. NEJM 355:98
5、3, 2006,p27Kip1 & 辅助化疗 M. Filipits et al. J Clin Oncol 25:2735, 2007,(A)对接受治疗的p27Kip1阴 性肿瘤患者的总生存进行Kaplan-Meier分析 (B)对接受治疗的p27Kip1阳 性肿瘤患者的总生存进行 Kaplan-Meier分析 结果与ERCC1 资料非常接近.,ERCC1 & p27Kip1 在辅助化疗中免疫组化 & 结果,ERCC1 & p27Kip1 均阴性的患者获益最多(HR, 0.52, 95% CI, 0.36-0.74) ERCC1 & p27Kip1 均阳性的患者获益最少 (HR, 1.27,
6、 95% CI, 0.87-1.84),R. Pirker et al. J Thorac Oncol 2(Suppl 8):S327, 2007,辅助治疗中的 预后 & 预测分子,我们能否应用基因信号 指导 NSCLC的治疗?,新技术的到来（如DNA 微阵列）， 使得在单个试验中评价数千种基因的表达成为可能。 “基因表达标记” 是与特异性肿瘤途径相关的基因表达模式。,基因组学与预后 A. Potti, et al. NEJM 355:570, 2006,IA期 NSCLC的辅助化疗 A. Potti et al. NEJM 355:570, 2006,NSCLC中的分子标记物 Sun & Y
7、ang. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15:2063, 2006,新因子或基因标记是否对临床结局有预测作用主要取决于和现有资料相比它是否提供 更多有价值的信息 一项新技术如果不具备“更便宜”或“更易操作”等显著优势，则不太可能应用于临床。,基因还是分期? Sun & Yang. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15:2063, 2006,Clin+Path variables:AgeGenderStageCell TypeTumor Grade,Path variables:Cell TypeTumor Grade,选择基
8、因还是临床标记? Are Gene Signatures Redundant?,NSCLC 治疗的临床预后&预测因素,肺腺癌中基因表达为基础的生存预测 K. Shedden et al. Nat Med 14:822, 2008,单用基因标记对生存有显著的预测精确性，当与临床资料结合使用时，大多数的预测模型的HR会增加。,从基因到蛋白,J Natl Cancer Inst 2007;99:838,蛋白组学预测结局 F. Taguchi et al. JNCI 99:838, 2007,总结: 应用生物标记能提高全组的生存。,应用蛋白血清学特点改善结果,应用基因标记指导 NSCLC患者的化疗,A
9、. Potti et al. Nature Med 12:1294, 2006,对多西他赛抵抗的细胞对PI3激酶抑制剂反应更佳,Ions,-0.5 0.5,Cis,Gem,Pac,Vin,Erl,Gef,A,B,C,蛋白组学与化疗敏感性相关,已切除的 II/III 期NSCLC 蛋白组学预测分级,辅助化疗,未辅助化疗,已切除的 II/III期NSCLC 患者的疾病特异性生存,Predicted Sensitive (N = 10) Predicted Resistant (N = 15),Predicted Sensitive (N = 12) Predicted Resistant (N =
10、 13),分子标记物 临床医生的问题,分子标记和DNA表达标记相对传统预测因子能提供更准确的预测吗？ 基因或分子信号是独立的预测因子还仅仅是传统预测因子的“代理人”？ 为什么以基因为基础的预测变异这么大？,我们能否应用分子标记物 指导NSCLC的治疗?,除非预后因子是治疗相关的，否则很难应用于临床。 目前为止，大多数被认识的标记物尚无确定的治疗相关性。 有效性确认的金标准包括对预期自然增加的患者样本的实时分析。,NSCLC中分子标记物总结,很少有研究比较基因表达与传统预测因子（如年龄、性别、肿瘤分期及组织学特点等）预测作用的差异。 要警惕对基因组学或蛋白组学检测的全盘接受。 相关研究表明已切除
11、的早期NSCLC是提供生物样本的最好时机。,三基因预后分类 S.K. Lau et al. J Clin Oncol 25:5562, 2007,ERCC1 预后因子 G. Simon et al. Chest 127:978, 2005,ERCC1 50 = 94.6 mo ERCC1 50 = 35.5 mo p = 0.01,ERCC1 与 特异性临床预测因子的关系,从基因到蛋白,基因组学还是蛋白组学?,“Good”,“Bad”,NSCLC中的血清蛋白组学 来自EGFR TKI的结果,已切除的 I 期NSCLC 蛋白组学预测分类,已切除的 I期NSCLC 患者的疾病特异性生存,Predi
12、cted Resistant (N = 22) Predicted Sensitive (N = 22),No Adjuvant Chemotherapy,Has helped improve our understanding of the histological heterogeneity of NSCLC. Has identified potential biomarkers & gene signatures for classifying patients with significantly different survival outcomes. However, the p
13、erformance & general applicability of published classifiers has not been easy to establish because of small numbers of subjects examined & inclusion of heterogeneous tumor types. Furthermore, there have not been uniform criteria for sample inclusion, annotation, sample processing & data analyses.,Gl
14、obal gene-expression profiling using microarray technologies,Gene Expression-based Survival Prediction in Lung Adenocarcinoma K. Shedden et al. Nat Med 14:822, 2008,A significant degree of outcome prediction accuracy was observed using gene expression data alone; however, the hazard ratios for most
15、prediction models increased with the inclusion of clinical data. Conversely, gene expression data improved the predictive performance of clinical parameters alone (AJCC stage (coded as 1, 2, & 3/4), gender, & age).,什么样的标记物是合适的?,R. Simon. Nat Clin Prac Oncol 1:4, 2004,一项有效的研究应当是对标记物/分期物的前瞻性的有计划的评价结果。 应当有合适的假设、终点及足够的样本量，这样才能对标记物或蛋白分类标记的敏感性、特异性、阳性及阴性预测值进行精确的统计。,什么样的标记物是合适的?,R. Simon. Nat Clin Prac Oncol 1:4, 2004,我们可以前瞻性地评估随机试验中存档肿瘤样本的标记物，这样可以取得客观的外部有效性确认。 总之，不是所有的患者都有存档样本；而且，我们常考虑可利用的样本是否具有真实的代表性。,
