1、咪达唑仑的矛盾反应,咪达唑仑为苯二氮卓类药物，具有抗焦虑、镇静、催眠、中枢性肌肉松弛及顺行遗忘作用。与传统苯二氮卓类药物比较，由于其在水溶性以及消除半衰期短、起效迅的特点，在临床麻醉及各种镇静操作中应用广泛。,大多数患者使用咪达唑仑后可平稳达到镇静状态，但部份患者会表现出与镇静状态截然相反的行为，这种一现像实称为矛盾反应（PR）。 咪达唑仑的药理作用、临床作用已为麻醉医师熟知，但其引起的PR却很少得到人们的认识和重视。,PR的概念,描述部分患者接受咪达唑仑后所产生的一种副作用，但事实上，除咪达唑仑以外，临床上其它苯二氮卓类药物也会产生这种副作用。 据美国食品药品管理局报道，部分患者使用苯二氮卓
2、类药物后会出现躁动、不自主运动、多动、好斗等行为。,PR的概念,副作用表现不一，两方面：1.行为方面的表现：如烦燥不安，大哭且难以安抚，甚至是具攻击性的行为、自残倾向等；2.精神方面的表现：包括恐惧、沮丧，愤怒、产生幻觉、定向力障碍等。这些表现与此类药物预期的镇静催眠作用截然相反，所以被称为矛盾反应。,PR的概念,早在1960年，Ingram和Timbury即首先报道了患者使用利眠宁后出现PR。 Hall和Zisook认为PR具有罕见、无法预测其发生以及异质性等特点，并将其表现概括为3种类型：抑郁、行为障碍和敌意。,PR的概念,判断患者是否发生苯二氮卓类药物PR的时候必须排除其它药物作用的干扰
3、因素，以及其它混杂因素，如患者是否处于低氧、低血压状态，既往有无精神病史、是否已经存在行为障碍等。,PR的概念,Golparvar等注意到在一些静注咪达唑仑作为术前用药的小儿，静注5分钟内，起先表现为短暂而明显的镇静状态，而后会突然大哭，并处于极度惊恐状态且伴用定向力障碍。,发生率,咪达唑仑发生率1%15%，临床报道不一。这可能与研究设计的差异，剂量和给药途径不同，用药目的不同，对PR症状表述的区别，研究人群年龄的差异，监护条件的差异以及选择性会偏倚等有关。 多数文献提示苯二氮卓类药物的发生率低于1%。,PR的发生机制,机制目前尚未完全阐明。 苯二氮卓类药物主在通过激动脑上行网状系统的r-氨基
4、丁酸（GABA）A型苯二氮卓受体而产生药理效应。其他作用于该受体的麻醉药如巴比妥类药物、吸入麻醉药物以及依托咪酯也会发生类似的PR现像，猜测PR的发生可能与GABAA型苯二氮卓受体有关。,PR的发生机制,也有报道提示PR与中枢性胆碱能作用有关。上世纪70年代，毒扁豆碱被推荐用于拮抗PR，这一理论得以流行。但是毒扁豆碱拮抗PR并不完全，因此受到怀凝。另外，也有认为PR与5羟色胺的失衡有关。总之，PR发生机制理论很多，但其明确机制仍有待进一步研究。,PR的相关因素,咪达唑仑用量Roelofse等研究发现，咪达唑仑的PR与其使用剂量密切相关。刘存明的研究也得出同样的结论。但也有研究认为PR的发生与咪
5、达唑仑的剂量无关。,PR的相关因素,年龄因素年龄可能与PR的了生密切相关。使用苯二氮卓类药物后，小儿和老年人更容易发生PR。,PR的相关因素,性格及精神因素较多文献认为具有冲动易怒性格的人或曾有过暴力行为的人以及患有精神疾患的患者是发生PR的高危人群。,PR的相关因素,遗传易感性Short等报道了一对同卵双生的双胞胎发生PR的病例，提示PR的发生可能具有遗传易感性。此外，一些文献也提及PR的发生可能跟遗传背景相关。,PR的相关因素,酗酒有文献指出酒精不仅能减少GABA的合成，而且能降低其作用，最终导致脑部神经调控机制的改变。所以长期酗酒的人更容易发生PR。,PR的干预措施,咪达唑仑引起的PR不
6、仅会引起患者自身不适，还可能经患者和医护人员带来身体上的伤害，此外，在没有干预措施的情况下，PR的症状可持续长达4小时，且很难自动消除。 当患者用药后出现PR时应极积干预。以往通常会加大咪达唑仑剂量以减轻PR，但研究提示这种作法不仅无效，还会导致患者苏醒时间延长。患者发生PR时，除采取必要的支持手段保证呼吸循环稳定外，还可以使用以下药物干预治疗。,PR的干预措施,毒扁豆碱是一种易于透过血脑屏障的可逆性胆碱酯酶抑制剂，是第一个用于解救PR的药物。在中枢神经系统，毒扁豆咸能增强胆碱能作用，并进而解除抗胆碱能药物和神经毒性。由于其恶心呕吐、上腹部疼痛、瞳孔缩小、心动过缓、流涎、呼吸困难等副作用，且作
7、用不稳，现已不推荐使用。,PR的干预措施,氟马西尼是苯二氮卓类受体拮抗剂，可竞争性阻断苯二氮卓类药物与GABA受体结合的部位，是目前美国食品药品管理局唯一批准用于拮抗苯二氮卓类作用的药物。有多篇文献认为该药也可用来解救咪达唑仑的PR 。氟马西尼静脉注射后起效迅速（约1分钟3分钟），但持续时间较短（约2小时3小时）。成人静脉注射0.3mg-0.5mg氟马西尼可成功解除PR，同时维持咪达唑仑的镇静和遗忘作用。1岁以上小儿推荐剂量为首剂0.01mg/Kg(极量0.2mg)，大于15秒缓慢静脉推注。效果不佳可再次推注同样剂量，但总剂量不应超过0.05mg/Kg或1.0mg。,PR的干预措施,氟马西尼主
8、要副作用包括对心血管系统的影响以及可能诱发癫痫发作。有研究认为，氟马西尼静脉滴注后P、BP、肺动脉压一过性升高，左室射血分数、心率血压乘积明显升高。此系交感神经活动增强或咪达唑仑的心血管的抑制作用补拮抗所致，最终导致心肌耗氧增加，因此氟马西尼不推荐用于冠脉病变患者。此外，长期使用苯二氮卓类药物或使用过量三环类抗抑郁药的患者，氟马西尼可能诱发癫痫发作。,PR的干预措施,氟哌啶醇为丁酰苯类抗精神病药物，主要通过中枢性多巴胺受体产生镇静作用。 Khan和Lustik报道，1例冠脉病变患者发生PR后，考虑到氟马西尼可能导致患者心肌缺血加重，选择氟哌啶醇成功拮抗PR。其主要副作用是可引起锥体外系症状。,PR的干预措施,Golparvar等报道小儿静脉注射上剂量（0.5mg/Kg）氯胺酮能有效解除静脉注射咪达唑仑引起的PR。此外，也有认为阿片类药物或是其他镇痛药物可有效干预咪达唑仑PR。,虽然咪达唑仑引起的PR反应并不常见，但其对患者及家属、医务人员带来的困扰显而易见。因此，使用咪达唑仑后须加强监测患者的反应，反生PR时应积极使用药物干预。希望随着对PR发生机制的进一步研究，能够有更好的方法应对PR的发生。,
