1、浙江大学远程教育 基础医学教程-各论4 (Basic Medicine Course-4),浙江大学 金中初,欢迎参加学习听讲开卷有益，唯勤是岸!,应激 (Stress),浙江大学远程教育基础医学教程各论-4,浙江大学 金中初,(pp.556574),本篇章的目的要求与讲授内容的重点难点,掌握：应激、应激原、全身适应综合征、热休克蛋白、分子伴娘、应激性疾病、应激性溃疡的概念。应激时的主要神经-内分泌反应。 熟悉：热休克蛋白的生物学特性和基本功能。应激时机体的主要功能代谢变化和应激性溃疡的发病机制。 了解：急性期蛋白；应激的生物学意义及临床处理原则。 难点：热休克蛋白诱导生成机制(基因转录表达调
2、控) 和HSP功能。,概述 (Introduction),概念：机体受到各种内外环境因素(应激原)刺激时出现的非特异性全身性反应。 分类： 生理性 病理性躯体应激 心理应激良性应激（eustress)- 抗应激状态劣性应激（distress)- 应激相关疾病 应激原(stressor)：引起应激反应的刺激因素。躯体因素： 外环境因素； 机体内在因素。心理-社会因素非特异性全身性反应-防御适应性反应(方式)神经内分泌反应 细胞体液反应机能代谢变化 情绪行为改变,全身适应反应综合征 (General Adaptation Syndrome,GAS),GAS：应激是一种全身性非特异性适应反应，故也称
3、为全身适应综合征。 三期经过: 警觉期(防御适应快速动员期) 交感-肾上腺髓质系统兴奋,肾上腺髓质激素分泌增多,机体战斗或逃避 。 抵抗期(适应抵抗期) 肾上腺皮质兴奋,皮质素分泌增多,机体抵抗力增强/适应。 衰竭期(抵抗耗竭期) 肾上腺皮质素持续高，但其受体量和亲和力下降,机体趋向衰竭,出现病理性变化,发生应激性疾病或相关疾病阶段。,非特异性全身反应 或 应激相关疾病,应激反应的基本表现 (Some Esential Manifestations of Stress Response),神经内分泌反应 (Neuroendocrine Responses),蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统兴
4、奋(Stimulation of Locus Ceruleus Norepinephrine/Sympathetic Adrenal Medulla Axis,LC/NE) 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴兴奋(Stimulation of Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Cortex System,HPA) 其他神经内分泌激素变化(Other Neuroendocrinic Changes),蓝斑 - 去甲肾上腺素能神经与 交感-肾上腺髓质系统兴奋,下丘脑 - 垂体 肾上腺皮质轴兴奋,其他神经内分泌激素变化(自习和问题) (Other Neuroendocri
5、nic Changes)(Self-Study),1.请问应激哪些内分泌激素变化导致应激性高血糖发生 ？ 2.判断应激强度指标中应主要测定患者血中哪一种激素的浓度？,细胞体液反应 (Cellular & Humoral Responses),急性期反应与急性期蛋白(Acute Phase Protien,AP)(自习) 热休克反应与热休克蛋白-应激蛋白(Heat Shock Protein,HSP),急性期反应蛋白(自习) (Acute Phase Protein,AP) (Self-Study),概念：应激原(感染、炎症、损伤等)引起细胞短时内产生某些分泌型蛋白(MW54-1 000kD)组
6、成生物保护系统，有若干家族成员。如C-反应蛋白，等。体液中可测定。 来源：肝细胞合成(主)。单核巨噬细胞、成纤维细胞合成(少)。,AP生物学功能 (自习) (Biological Function of AP)(Self-Study),生物学功能：抑制蛋白酶活化：抗蛋白分解酶,降低组织损伤。清除异物/坏死组织(非特异抑菌抗炎)：如CRP作用：与菌壁结合起抗体样调理作用；激活补体经典途径；促吞噬细胞功能；抑磷脂酶（血小板）,减少炎症介质释放。抑制自内由基产生：避免自由基等物质过多的损伤作用。 其它作用：CRP和补体成份抗感染；凝血蛋白的止血。,热休克反应与热休克蛋白-应激蛋白 (Heat Sho
7、ck Protein,HSP),HSP概念：细胞在热应激原（或其它应激原）诱导下，以HS 基因表达变化生成一组功能性蛋白,属非分泌性蛋白， 具有非特异和防御适应特性，起稳定细胞结构,维持 细胞功能和提高对应激耐受性的作用。也称“应激蛋白”。 HSP发现和证实：果蝇实验(Ritosa,1962,1974) 。 HSP产生过程：应激原(躯体性为主)诱导胞内信号转导基因转录调控产生表达产物HSP(胞内可测定)。,HSP种类(按MW)：MW范围： 8110 kD。主要家族成员： HSP 90,70,60,32 8kD人“HSP 70”（ kD）为主。HSP组成和分布：组成：组成(结构)型 ：基础水平,
8、占总蛋 5%诱导(应激原刺激)型：应激原刺激后高水平。分布：胞浆/核(HSP 70, 40,32,27,泛素等)。 内质网(Grp78, HSP 47)。线粒体(Grp75,HSP60, 10)。,HSP种类、组成和定位 (Catgory,Components and Site of HSP),HSP的生物学特性 (Biological Charicteristics of HSP),诱导的非特异性：各种应激原诱导。 存在的广泛性：各种生物存在。 结构的保守性：低/高等生物同源。,高度保守性(同源性)：E.coli DnaK与人HSP70的AA序列同源性达40-60%。不同真核细胞间HSP70
9、的AA序列同源性达60-78%。HSP70基因的bp序列同源性达50-95%。HSP70功能性结构域：N端(2/3,450AA,44KDa) C端(1/3,200AA)保守区-ATPase区 可变区-识别基质区 (与受损蛋白质/多肽疏水区结合区)N C,HSP序列与结构特点 (Sequnces,Frame Construction of HSP),HSP诱导生成(基因转录表达调控)机制 (Producing Machanism of Induced HSP),HSP HS基因转录调控的表达产物。顺式调控：HSE - 启动子 - HS基因HSPmRNA水平HSP。HSE (HS反应元件) :(-
10、107bp -18bp),由3个bp重复序列 “nGAAn”组成,高保守性。HSF(HS转录因子):HSF以单体与HSP结合存在(无转录活性)应激HSF三聚体(有转录活性)结合激活HSEHSPmRNA水平HSP。,图 HSP基因表达的调控 (Contol of HSP Gene Expression),图 HSP诱导生成的机制,HSP基本功能-1 (HSP Essential Function),1.“分子伴娘”(molecular chaperon)功能：“分子伴娘”是一类蛋白质。具有稳定蛋白质结构；促使蛋白质分子展开、折迭装配和移位；邦助新生蛋白质形成正确的三维结构、正确定位；维持蛋白降解
11、等作用的蛋白质。达到稳定细胞结构,维持蛋白质活性和细胞正常生理功能。起“蛋白质自稳调节物”作用的蛋白质。HSP70即是一类发挥“分子伴娘”作用的蛋白质。,HSP基本功能-2 (HSP Essential Function),2.清除/修复受损蛋白功能：,小结：神经内分泌和细胞反应 (Summary: Neuroendocrine & Cellular Responses),应激时机体的代谢变化 (Metabolic Alteration of Body in Stress)(Self-Study), 特点：能量代谢加强。高代谢率。物质代谢： 分解，合成。糖利用(胰岛素)和糖分解(CA、GC、胰
12、高血糖素、生长激素) “应激性高血糖/糖尿”。(答案)脂肪动员(脂解激素):“血游离脂酸和酮体”。 蛋白质合成，分解与破坏：“负氮平衡、尿素氮”。,应激时机体的功能变化(自习) (Functional Alteration of Body in Stress)(Self Study),CNS系统良性应激：调动CNS功能。劣性应激：CNS功能紊和心理精神障碍(认知障碍或“精神创伤性应激障碍”)。 免疫系统良性应激：免疫功能增强。劣性应激：免疫功能的抑制和紊乱(“自免病”)。神经-内分泌与免疫系统相互调节作用。 心血管系统良性应激：心血管防御。,心血管系统劣性应激(交感-肾上腺系统过度兴奋)：原发
13、性高血压、心肌缺血、心律失常等。 消化系统：慢性应激：厌食或进入增加劣性应激：胃肠粘膜受损,胃肠运动异常,“应激性溃疡”或“溃疡性结肠炎”。 血液系统：急性应激促凝，慢性应激贫血。 泌尿生殖系统：尿少,比重高,水钠排泄减少生殖和性功能负效应。,应激与疾病 (Stress & Disease),概念： 应激性疾病：应激起主要致病作用的疾病,如应激性溃疡(Stress ulser)。 应激相关性疾病：应激在疾病发生发展中是一个重要的原因或诱因,如应激相关心血管疾病(原发性高血压、冠心病和心律失常)。 心身疾病(躯体病)与心理精神障碍概念。,应激性溃疡 (Stress Ulcer),概念：由应激引起
14、的消化道(胃、十二指肠)粘膜急性溃疡。,A,应激性溃疡发病机制-1 (Mechanisms of Strss Ulser-1),1.胃黏膜缺血：缺血致膜“HCO3- -粘液屏障”破坏,胃腔H+顺梯度入膜(图示)。缺血不能运走H+/被血HCO3-中和而积蓄H+损膜。胃腔pH越低( pH 1.5 ) ,H+反弥散使粘膜pH越低,直至 pH梯度消失。, 2.GC 作用：抑制粘膜粘液和蛋白合成降低细胞再生修复能力。 3.PGs作用：胃黏膜合成PGsPGs保护胃黏膜受H+损伤作用削弱。 4.其它因素：如酸中毒,胆汁逆流等对粘膜的损伤作用。,应激性溃疡发病机制-2 (Mechanisms of Strss
15、 Ulser-2),图 应激性溃疡发生机理,应激与心血管疾病(自习) (Essential Hypertension , Arrhythmia & coronary Artery Disease ,etc)(Self- Study),应激与原发性高血压：机制CA和GC，RAAS激活。高血压遗传易感性激活、 应激与心律失常、急性心肌梗死、猝死：(心理性多见)表现：早博、室颤、心肌梗死、猝死。机理：心电活动异常。 -受体兴奋室颤阈值,机理(续左)：受体兴奋致冠脉痉挛。CA促血凝/血栓形成。肌膜脂质过氧化受损。 应激与动脉粥样硬化。 应激与脑血管意外。,应激与内分泌功能障碍： GH生长迟缓(慢性、心
16、理应激)。 性腺轴抑制性功能减退。,复习思考与作业题,解释下列名词：应激、应激原、全身适应综合征(GAS) (作业)、热休克蛋白（HSP）(作业) 、分子伴娘(作业)、应激性疾病、应激性溃疡(作业)。 2.应激时体内主要神经内分泌反应如何? (作业) 3.试述应激时糖皮质素增加的机制和应激性高血糖原因。 4.试述热休克蛋白（HSP）的生物学功能。(作业) 5.试述应激性溃疡的发生机制。(作业),For Rest! (10 min),多器官功能不全综合征 (Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS),中国医疗急救中心,掌握：多器官功能不全综合征 (MODS
17、)、多（系统）器官衰竭（MSOF或MOF）、细菌移位、肠源性感染、二次打击等概念、 MODS病因和主要发病机制。 熟悉:多器官功能不全综合征的分型、分期，重要系统器官(如肺、肾、胃肠等)功能变化 。 了解:多器官功能不全综合征防治原则和实验性治疗。难点：MODS主要发病机制中的全身性炎症反应失控机制(要求掌握概况)。,本篇章的目的要求与讲授内容的重点难点,概念 (Concepts of MODS and MSOF),多器官功能障碍综合征(MODS)： 急性危重疾病时出现某些器官功能障碍 ，以致内环境(homeostasis) 紊乱(维持靠临床干预),可发展为多系统器官衰竭。 多器官衰竭(MOF
18、)/多(系统)器官衰竭(MSOF)： 严重创伤、感染、休克或复苏后, 短时内同时出现，两个或两个以上系统、器官衰竭及病理生理变化复杂的临床危重综合征。,病因、分型与分期 (Etiology and Types & Stages of MODS),感染性原因(Infective causes)： 全身性感染(sepsis) ：感染引起全身(炎症)反应(占70%)。如,严重腹腔感染、肺感染等 。病原菌多为大肠杆菌和绿脓杆菌，血培养可阳性(菌血症)；少数为非菌血症性临床全身性感染。 问：MSOF/MOF患者中，有全身感染症状，而临床和尸检均未发现感染病灶。血细菌培养有些(30%) 阳性,有些阴性，为
19、什么?前者可能是肠源性感染(菌血症) ；后者可能是肠源性内毒素血症或炎症介质引起的全身炎症反应。 非感染性原因(Non-infective causes)-创伤： 创伤：大手术、严重创伤与休克；少见急性坏死性出血性胰腺炎和其它复合性病因。,病因学 (Eteology),分型 (Types of MODS & MSOF),类型(Types of MODS ) 单相速发型(原发型)：发病短速时,呈一个时相(单峰)。如，创伤休克复苏发生时(12-36h) 呼衰 MSOF。 双相迟发型(继发型) ：原发病缓解后继发病时，呈双相(双峰)。如，创伤休克(1-2d) 缓解后 (3-4d 后) 继发全身感染(
20、病情恶化)笫二器官衰竭(远隔器官) MSOF。 “二次打击”(double hit)特点：笫一次打击(如创伤) ，较轻症状不明显，免疫处于预激活状态，出现全身炎症反应早期MSOF。笫二次打击(如感染)炎症反应放大失控晚期MSOF。,1.休克期(1-2d)2.休克适应期1(3-5d)3.创伤适应期2(5-10d)4.败血症期(10d-?d)MSOF(“进行性代谢衰竭”的结果,见后表),d,体克 适应1 适应2 败血症 MSOF,分期-1 举例：创伤休克的MSOF,*,*,分期-2,MODS发病机制 (Pathogenesis of MODS & MSOF),本节阐述MODS和MSOF主要发病机制
21、的观点(14)。 你认为合理吗?,一、器官微循环灌注障碍与缺血-再灌注损伤及 终末器官氧代谢障碍 (Disturbance of microcircuratory perfusion of organs & IRI),灌注障碍和IRI：1、线粒体功能障碍：低灌流(PaO2) 组织缺血-缺氧氧弥散入线粒体,氧化磷酸化停止ATP和cAMP。 2、缺血-再灌注损伤(IRI)：如复苏后再灌注(肠)，经XO 酶氧自由基生成器官损伤。 终末器官高代谢状态和氧摄取-利用障碍：1、高分解代谢和高动力循坏： 高分解代谢：氧和能量消耗量； 糖、脂肪和氨基酸利用；蛋白质分解和负氮平衡等，加重器官受累。 高动力循环：
22、CO/CI、TPR,加重器官负荷。2、部分MODS因摄氧不足、耗氧增加和血乳酸水平升高,加重 MODS发生发展。,二、全身性炎症反应失控(概述) (Uncontrol of Systemic Inflammatory Response),MODS/MOF发展过程：局部性炎症反应有限的全身性炎症反应失控性全身性炎症反应 。 局部性炎症反应：中性粒细胞-内皮细胞相互作用引起。通过黏附分子(整合素、选择素、胞间黏附分子)-受体生物因素(细胞因子-TNF、IL-1、8，等)组织损伤和器官功能不全。 有限的全身性炎症反应：单核-吞噬细胞系统激活(如肝巨噬细胞等) 引发。单核-吞噬细胞系统激活释放炎症介质
23、加重组织和器官损伤。,概述：感染/非感染(创伤)播散性炎性细胞激活与相互作用炎症介质超释放炎症瀑布促炎和抗炎失衡“全身性炎症反应综合征”(SIRS)“代偿性抗炎反应综合征”(CARS)“混合性拮抗反应综合征”(MARS) “失控性炎症 MODS/MOF”。,失控性全身性炎症反应 (Uncontrol of Systemic Inflammatory Response),1.全身炎症反应综合征： (1) 定义(definition)：感染/非感染机体因促炎介质 (因子)失控性释放,导致全身性炎症反应的临床表现,称SIRS。 促炎介质(因子)：如：TNF，IL-1、6、8，等。 促炎介质 (因子)
24、失控性释放机制：(图仅参考),全身炎症反应综合征 (systemic inflammator response syndrome,SIRS),病因单核吞噬细胞系统激活促炎介质大量释放血管内皮受损(通透性、血栓形成)和远隔器官损伤； 白细胞激活释放体液性物质(OFR、溶酶体酶、TX-A2、等) 加重血管和多器官损伤。,代偿性抗炎反应综合征 (compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS),2.代偿性抗炎反应综合征：(1)定义：感染/创伤的机体因内源性抗炎介质失控性释放,产生内源性抗炎反应,表现免疫功能降低和对感染的易感性 ,称CARS
25、。(2)机制：内源性抗炎介质失控性释放。 如：IL-4、10、13；可溶性TNF等，导致病程早期的免疫功能损害。,混合性拮抗反应综合征 (Mixed antagonists response syndrome,MARS),3、混合性拮抗反应综合征： (1)定义：当CARS与SIRS并存,彼此间 作用相互加强,最终形成对机体损伤更强的免疫失衡,称MARS。 (2)机制：SIRS + CARS促炎和抗炎介质交互累积 (”交叉对话”) 加重炎症反应失控和免疫失衡。 MARS 。,失控的全身炎症反应致 MODS 或 MSOF机制(小结),三、肠道细菌和内毒素移位 (Disfunction of int
26、estinal barrier and bacterial translocation),1、定义：肠粘膜结构、功能受损,肠道菌(或内毒素)透过肠粘膜屏障入血,经门/体血循环至远隔器官的过程，称“肠道细菌移位”(或内毒素血症)。2、原因和机制：MODS 病因致肠粘膜屏障破坏； 大量抗生素应用致肠道菌群失调； 机体免疫功能下降。 3、后果： 加重 MODS 发生、发展。,MODS 发生、发展中的 两个重要肠源性原因,肠源性原因： 肠源性感染：器官无感染病灶,血培养肠菌阳性 (菌血症/败血症)。 肠源性内毒素入血：无感染病灶,血中出现大量内毒素(内毒血症)及体液因子(巨噬细胞来源因子，如TNF、I
27、L-1等)。问题：MSOF或MOF患者中，有些(30%)血中细菌培养阳性,另有些血培养阴性，虽均有全身感染症状，而临床和尸检均未发现感染病灶，请问为什么?,MSOF或MOF患者中，有些(30%)血中细菌培养阳性,另有些血培养阴性，虽均有全身感染症状，而临床和尸检均未发现感染病灶，请问为什么?,MSOF或MOF患者中，有些患者(30%)有全身感染症状，血中细菌培养阳性，但未发现感染病灶，这可能是肠源性感染。另一些有全身感染表现，但血中细菌培养阴性，未发现感染病灶，这可能是肠源性内毒素血症或炎症介质引起的全身炎症反应。血中细菌培养不同结果与肠屏障功能障碍引起肠道细菌和/或内毒素入侵有关。在肠源性感
28、染的发生中，肝巨噬细胞活性受损起关键作用，肠道细菌和内毒素不受阻档进入体循环停留在门脉系统血中,进而可促使肝巨噬细胞分泌细胞因子和炎症介质加重全身炎症反应。,重要系统器官功能代谢变化 (Functional and Metabolic Alterations of Vital Systems and Organs during MODSMSOF),一、肺的功能代谢变化 (Pulmonary Alterations),早期出现(24h-72h) 1、急性肺损伤(acute pulmonary damage) 表现：肺水肿、 肺出血、肺不张、透明膜形成等。 机制：肺血管内皮受损、白细胞聚集活化 内
29、皮通透性、型肺泡上皮受损 表面活性物质，细菌毒素入侵。 2、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)：呼吸功能障碍在MODS及MSOF中发生率较高，临床上主要表现型式为ADRS。 表现：紫绀、低氧血症、呼吸困难等。 3、急性肺功能不全(acute pulmonary insufficiency) 或呼吸衰竭(acute repiratory failure)。,肺水肿、实变、支气管痉挛：V “肺内分流”肺充血、血细胞聚集：Q“死腔样通气”肺水肿、透明膜形成、间质渗出/纤维化： 弥散障碍 呼吸膜受损 肺换气障碍 PaO2和 呼吸窘迫等
30、ARDS。,肺损伤致ARDS的可能机制,二、肾、肝的功能代谢变化 (Alteration of Rinal and Hepatic Function & Metabolism),肾的功能代谢变化急性肾小管坏死(ARTN)和肾小球滤过率下降(GFR) 等病变。 急性肾功能不全/衰竭(ARI/ARF)： ARI/ARF在MODS 病情转归中起关健用，一旦出现，预后较差。临床表现：少/无尿、氮质血症、水电解质和酸碱平衡紊乱等。,肝的功能代谢变化表现：肝功能不全、黄疸(jaundice) 机制：线粒体受损、能量和蛋白质合成代谢受阻； 清除毒素、解毒下降； 胆汁分泌、排泄障碍。,三、胃肠道的功能代谢变化
31、 (Alteration of Gastrointestinal Function & Metabolism),表现：胃粘膜受损、应激性溃疡和肠缺血等。 肠缺血与MODS/MSOF 关系：MODS/MSOF时胃肠粘膜屏障减弱等致菌血症、内毒素血症和败血症发生率很高。 休克/感染微循环灌流肠缺血坏死、血管通透性 肠道”细菌移位”/毒素入血MODS/MSOF。”细菌移位” ：肠道菌群至远隔器官。长期静脉高营养胃肠粘膜萎缩、屏障减弱细菌/毒素入血 MODS/MSOF。 其它：免疫功能降低；大量抗生素致肠道菌群失调等 ”缺血肠是 MSOF 的发源地”。,四、免疫系统的变化(自习) (Immunolog
32、ical Alterations), 补体改变：C3a与 C5a与 MODS/MSOF 关系： 创伤、感染(内毒素免疫复合物)等 补体激活 C3a 白细胞附壁淤滞呼吸爆发活性氧生成 膜内皮受损通透性；溶酶体坏释放蛋白酶。C5a 巨噬细胞激活细胞因子 (TNF、IL-1、PAF)。C5b-9释放炎症介质 (PGE、LT-B4、TXA2)。,防治原则和实验性治疗(自习) ( Pathophysiologic basis of protection and treatment of MODS /MOSF),遵循早防早治原则： 1、一般支持疗法 鼓励经口摄食，保护肠 粘膜屏障功能；确保热量、正氮平衡和
33、补充氨基酸混合液以克服高代谢状态。 2、防治病因控制感染，正确及时使用抗生素。 3、防治休克及缺血-再灌注损伤 补充血容量；使用细胞保护、抗氧化和自由基清除剂。 4、阻断炎症介质的有害作用 使用阻断剂与拮抗剂,如肾上腺皮质激素(地塞米松等)；非类固醇抗炎药(消炎通等)；TNF单抗剂等。5、免疫疗法，等。,复习思考与作业题,1.解释下列名词：多器官功能障碍综合征(MODS)、多（系统）器官衰竭（MSOF或MOF）、细菌移位、肠源性感染、二次打击(以上作业)；全身炎症反应综合征(SIRS)、代偿性抗炎反应综合征(CARS)、混合性拮抗反应综合征(MARS)。 2. MODS 的主要原因有哪几类？MSOF或MOF的发病形式有哪几种类型及其有什么不同？ 3. MSOF或MOF从代谢角度可分为哪几个时期？各有什么特点？(作业) 4. 在MSOF或MOF中，体內可发生哪些重要器官衰竭？肺、肾和肝功能衰竭各有什么临床表现?(作业) 5.简述MODS发病机制中的几个主要环节。概括全身性炎症反应失控在 MSOF或MOF发展过程中大致分几个阶段？ 6.MSOF或MOF患者中，有些(30%)血中细菌培养阳性,另有些血培养阴性，虽均有全身感染症状，而临床和尸检均未发现感染病灶，请问为什么?(作业),END,
