1、第六讲 神经性与失能 性毒剂的防护,毒理学教研室 陈 庆,军事毒剂的分类,(1)神经性毒剂(2)全身中毒性毒剂 (3)窒息性毒剂(4)糜烂性毒剂 (5)刺激性毒剂 (6)失能性毒剂,第一节 神经性毒剂,一 概述二 中毒机制三 临床表现四 诊断、预防和治疗,一 概述,神经性毒剂属有机磷化合物或有机磷酸酯类化合物。其分子式通式：主要的代表性毒剂为塔崩、沙林、梭曼及VX。 美军将神经性毒剂分为G类和V类，将含有P-CN健和P-F健为G类毒剂，有GA、GB、GD。将含有P-SCH2CH2N(R)2的为V类毒剂，有VX、VE、VG、VR。外军装备的主要化学战剂。,几种化学毒剂的分子结构与名称,理化性质,
2、1.物理性质G 类毒剂的纯品为无色水样液体，工业品呈淡黄或黄棕色，有水果香味。VX为无色、无味、油状液体，工业品呈微黄至棕黄色，有硫醇味。 凝固点150 C。脂溶性较强，除沙林可与水互溶外，其余水溶性较差。蒸气比重均大于空气，挥发性较小，其挥发度 GBGDGAVX。,几种毒剂的物理性质,纯品在常温下均较稳定，工业品因含杂质，稳定性受到影响，塔崩、沙林和梭曼在150以上会明显分解 。 （1）水解反应 G类和V类毒剂在水中可缓慢水解，水解产物无毒。 V类毒剂的水解产物是甲磷酸乙酯和二异丙胺基乙硫醇。 加热或加酸、加碱可加速毒剂水解。 水解速度：GAGBGDVX,2.化学性质,（2）与碱反应G类毒剂
3、与碱作用生成无毒产物，反应迅速 ，V类毒剂与碱作用较慢，常温下需数小时，消毒效果不佳。 （3）与氧化氯化剂反应 VX能被二氯胺、次氯酸盐、三合二、二氯三聚异氰酸钠等氧化氯化剂氧化，生成无毒的甲磷酸乙酯和二异丙胺基乙磺酸，可用于消毒。,吸收途径与毒性,吸入毒性：G类毒剂及雾状VX主要由呼吸道吸入中毒。吸入中毒的毒性大小依次为：VXGDGBGA。 皮肤吸收毒性：是VX的主要染毒途径。液滴态染毒毒性依次为：VXGDGAGB。蒸气态染毒毒性依次为：VXGDGBGA。,LCt50 LD50mg-min/m3 mg/70kg GA 400 1,000 GB 100 1,700 GD 70 50 VX 10
4、 10,几种毒剂的急性毒性比较,毒剂在体内代谢,在体内分布不均匀，肺肾肝血 与特异性蛋白质（AchE、AchR）结合产生毒性作用 与非特异性蛋白质（G类毒剂水解酶、脂族酯酶或羧酸酯酶）结合起解毒作用 代谢产物主要从尿中排出，少量从粪便中排出。,二 中毒机理,主要有三个方面 ：1.是选择性抑制AchE活性，使Ach在体内蓄积，引起胆碱能神经系统功能紊乱。 2.是毒剂直接作用于胆碱能受体。 3.是毒剂对非胆碱能神经系统的作用 。,乙酰胆碱脂酶的生理功能,神 经 冲 动,胆 碱 能 神 经 末 梢,突 触小 泡释放 ACh 于突触 间 隙,ACh 作用于 突触后 膜受体,激发下级 神经元 或效应器,
5、ACh 被突触 后膜 AChE 水解,神经肌肉接头处的信息传递,毒剂对AchE的抑制作用,形成磷酰化酶神经性毒剂的磷酰基上的磷原子与AchE丝氨酸的氧原子共价键结合, 形成稳定的磷酰酶，称酶的磷酰化 。由于磷酰酶的脱膦酰基反应速度极慢，难于恢复为活性酶，因此, 将磷酰化酶又称中毒酶。,毒剂,膦酰酶的形成,中毒酶及其转归,神经性毒剂,AChE,中毒酶（膦酰酶）,老化,自动 恢复 活性,重活化,膦酰酶的转归,弱亲核试剂水分子的阴离子OH-与膦酰酶中膦酰基的P3+发生亲核反应，使酶与膦酰基间的共价键断裂，膦酰基从酶分子上水解下来。各种酶自动复活速度不一：膦酰酶为数小时至数天；氨基甲酰酶为数分钟；乙酰
6、酶为数毫秒。,1.自动恢复活性,2.老化,膦酰酶烷氧基上的烷基（R）发生脱落使膦酰酶失去了重活化的能力。中毒酶老化速度：VX中毒酶不易老化；GB中毒酶易老化；GD中毒酶老化最快。,3. 重活化,定义：应用活化剂使磷酰基从酶的结合部位脱落下来，恢复活性的过程。 重活化剂：肟类化合物如，氯磷定、双复磷、甲磺磷定、双磷定等。 同一种重活化剂对不同中毒酶的重活化强度是不一样的；不同的重活化剂对同一种中毒酶重活化作用的相对强度也不一样。,其他中毒机制,对受体的作用1.通过ACh对受体的间接作用2.毒剂对受体的直接作用 对非胆碱能神经系统的作用大剂量时，神经性毒剂能影响中枢非胆碱能系统的活动 ，如中枢性惊
7、厥和小脑 cGMP、cAMP 和GABA浓度的迅速升高，阿托品对之无效，对中枢神经元普遍的抑制效应。,三 毒作用表现,神经性毒剂的主要中毒机理是抑制神经系统内的AChE，造成ACh的大量蓄积，间接作用于受体。这些作用主要发生在CNS（中枢作用）、副交感神经节后纤维所支配的平滑肌、腺体和部分交感神经所支配的汗腺（M样作用）、植物神经节、肾上腺髓质和神经肌肉接头（N样作用）。,1.中枢神经系统功能紊乱,脂溶性很强，极易透过血脑屏障 抑制脑和脊髓神经细胞突触处的AChE 脑电癫痫波 呼吸中枢 循环中枢惊厥 抑制 迷走兴奋 HRBP安定 阿托品苯那辛东莨菪碱,2.呼吸系统抑制,抑制呼吸中枢 毒剂通过直
8、接或间接作用使呼吸中枢停止发送节律性冲动,导致呼吸衰竭,呼吸衰竭是神经性毒剂急性中毒死亡的主要原因 。 呼吸肌麻痹 神经性毒剂可使神经肌肉接头传导阻滞、肌肉收缩无力和麻痹。 气体交换受阻 蓄积的Ach一方面作用于喉头、气管和支气管平滑肌上的M受体，使平滑肌持续收缩或痉挛；另一方面作用于呼吸道腺体，促使分泌大量水样分泌物充满呼吸道或到达肺泡。两种原因均可导致气管和支气管及部分肺泡气体交换受阻。,3.循环系统毒剂通过对循环中枢抑制和心脏的作用导致心输出量减少和外周血管阻力下降而出现血压下降，心率减慢，心律不齐，严重者心跳停止。毒剂引起的心功能障碍主要归因于Ach的毒蕈碱样作用；其次，也有部分副交感
9、神经节的烟碱样作用。,4.平滑肌收缩神经性毒剂中毒后，蓄积的Ach引起平滑肌的收缩，呼吸道平滑肌收缩导致呼吸道狭窄。胃肠道平滑肌收缩导致腹部痉挛, 胃肠蠕动增强、恶心、呕吐、腹痛、大便失禁等；眼部的瞳孔环状肌、虹膜括约肌收缩时, 瞳孔缩小呈针尖状，睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶体变厚，头痛、近视和视觉模糊等。,5.腺体分泌增加 汗腺、泪腺、唾液腺、呼吸道和胃肠道腺体等出现分泌过多，均是大量蓄积的Ach兴奋M受体所致。 6.运动系统功能障碍 神经性毒剂中毒后，蓄积的Ach作用于N受体，使神经肌肉接头的传导阻滞，轻则表现为肌肉收缩无力，重则表现为肌肉麻痹。肌颤是神经性毒剂中毒特有的症状, 出现较早。,
10、神经性毒剂毒理作用及中毒症状和体征,神经性毒剂中毒表现,四、中毒分度与诊断,中毒史 症状特点：胸闷或紧缩感、呼吸困难、局部或全身肌颤可以确诊。 实验室检查：全血AchE活性测定作为辅助诊断措施。 毒剂侦检：包括自动快速侦检和常规侦检。 药物试验性诊断：静脉或肌注2mg阿托品(或0.30.5mg东莨菪碱)，如能缓解毒蕈碱症状又无阿托品化反应，可初步诊断为神经性毒剂中毒。,1.诊断依据,2.中毒分度 轻度中毒 主要表现为毒蕈碱样症状, 并伴有轻度中枢症状。中毒体征主要为瞳孔缩小、流涎、流涕、多汗、胸闷、恶心、无力、头晕等。 中度中毒 上述症状加重的同时，表现为较明显的烟碱样症状。中毒体征主要为，呕
11、吐、腹痛、呼吸困难、全身性肌颤、步态不稳、头痛、表情淡漠等。,重度中毒,上述症状进一步加重，中枢症状更为突出，表现为呼吸极度困难、严重缺氧紫绀、全身广泛性肌颤、大小便失禁、昏迷，严重者死于呼吸循环衰竭。,五、预防与治疗,（一）器材防护 当发现敌人化学袭击或接到毒剂警报信号或命令时立即穿戴个人防护器材或进入集体工事。抢救或处置伤员时，抢救人员要做好防护，以防间接染毒。,（二）药物预防 预防药可延缓中毒，减轻中毒程度，给急救以必要时间，增强救治效果。特别对梭曼中毒，服用预防药可以提高救治效价，减少死亡。,氨基甲酰化：氨基甲酸酯类化合物（新斯的明、吡啶斯的明、毒扁豆碱）与AchE作用时，可形成氨基甲
12、酰酶。氨基甲酰酶可以自发水解，脱去氨基甲酰基，恢复酶活性。因此，其既具有一定的毒性也有保护作用。,军科院研制预防药,(三） 行为预防,遵守染毒区行为规则，如在染毒区内不得脱去防护器材；不得随便进食、喝水等，无必要时不得坐下或卧倒，要快速通过等。,急救,（一）消毒 （二）自救 （三）互救,急救药,急救针,急救,治疗,(1)全身洗消 (2)维持呼吸循环功能 (3)抗毒治疗、综合治疗,治疗原则,抗毒治疗,（1）抗胆碱药的应用 中毒者经急救后仍有毒蕈碱样症状时，应继续给阿托品等抗胆碱药，直至出现轻度“阿托品化”指征。病情较重者适当重复用药，维持轻度“阿托品化”2448小时。但应防止药物过量出现毒副作用
13、或阿托品中毒。 （2）AchE重活化剂的应用双复磷的用量约为氯磷定的1/2或1/3，用法与氯磷定相同 。,（1）尽早首次足量给药 （2）联合用药 （3）重复用药 （4）防止给药过量,抗毒药物注意事项,综合治疗,（1）保持病人安静和控制惊厥 ：肌肉注射安定1020mg。 （2）眼的治疗：眼局部症状用1阿托品眼药水或2后马托品眼膏治疗 。 （3）维持水、电解质和酸碱平衡： 严重中毒有脱水现象者应静脉补液。 （4）防治感染： 严重中毒者应给予抗生素。 （5）加强护理： 重度和中度中毒者应卧床休息、安静保温、密切观察病情和全血AchE活性的改变。,预后情况,神经性毒剂中毒的预后取决于中毒者吸收毒物剂量
14、的多少以及采取急救治疗措施的及时和有效与否。中毒者由于未能及时采取有效救治措施，导致中毒酶老化或严重中毒者，应密切观察病情，防止呼吸骤停。 中毒者治愈后数周，再次染毒时敏感性将增高，故中毒后23个月不宜接触有机磷毒物，有机磷毒剂中毒不产生耐受性。 一般预后较好。,第二节 失能性毒剂,失能性毒剂简称失能剂，是一类使人暂时丧失战斗能力的化学战剂。中毒后主要引起精神活动异常和躯体功能障碍,一般不会造成永久性伤害或死亡，其典型代表为毕兹(BZ)。1993年“禁止化学武器公约”生效后，失能剂的研究在外军很受重视，成为一个新的研究热点。 BZ的化学名称为二苯羟乙酸3奎宁环酯，属替代羟乙酸氮杂环酯类化合物。
15、美军于1962年装备部队。,一 失能剂分类,（1） 精神性失能剂 精神性失能剂主要引起精神活动障碍。如知觉、情感、思维活动的异常和紊乱。因作用特点不同，又可分为中枢抑制剂和中枢兴奋剂。 （2）躯体性失能剂 躯体性失能剂主要引起机体运动失调、瘫痪以及呕吐、失明、致聋、体温失调、低血压及震颤等。,二 理化性质,（1）物理性质 毕兹是一种无特殊气味的白色或微黄色的结晶粉末。沸点较高(300)，熔点为165166，不溶于水，可溶于氯仿、苯、二氯乙烷及乙酸乙酯等有机溶剂，微溶于乙醇。,（2）化学性质 水解反应 毕兹常温下很难水解，可使水源长期染毒。加热加碱可使水解加速。加压煮沸大部分可水解破坏。 成盐反
16、应 毕兹奎宁环上的叔胺，呈碱性，遇酸生成盐，即可溶于水。因此，毕兹在酸性水溶液中的溶解度随pH值的降低而加大。,三 中毒途径和毒性,毕兹造价昂贵，野战使用时分散困难，气溶胶颗粒大小不均，潜伏期长 ，用爆炸或热分散法施放后呈白色烟雾，主要经呼吸道吸入中毒。 BZ吸入中毒的半数失能浓时积(ICt50)为110mgmin/m3，30失能浓时积（ICt30）为90mgmin/m3。肌肉注射失能剂量为6g/kg。,四 毒理,1.中毒机制BZ属中枢和周围抗胆碱能类化合物，与阿托品、东莨菪碱等的毒理作用非常相似。它能阻断Ach与M受体的结合，从而改变或损伤神经系统的正常生理功能。中毒特点主要是造成中枢神经系
17、统的功能障碍。,四 毒理,2.毒理作用 （1）BZ阻断中枢的Ach作用，从而破坏中枢神经系统功能的完整性和协调性, 引起思维、感觉和运动障碍。 （2）BZ与毒蕈碱型胆碱能受体结合后阻断胆碱能神经冲动的传导，肾上腺素能神经冲动效应相对加强，出现与阿托品类似的症状和体征：瞳孔散大、视力模糊、口干、心跳加快、皮肤干燥潮红、体温升高 。,五 诊断,（1）中毒史应详细收集中毒当时的情况，结合战前的有关情报进行分析。 （2）症状特点当中毒者出现头晕或眩晕、不服从命令、胡言乱语、步态不稳及其它反常行为时，就应考虑毕兹中毒的可能性。 （3）毒剂检定 条件允许时可对水、食物或中毒者的呕吐物进行检验，结合防化分队
18、的侦检结果以明确诊断。,六 预防与救治,失能性毒剂的预防主要以器材防护为主1.BZ抗毒治疗 （1）常用药物：可逆性乙酰AchE抑制剂氨基甲酸酯类药物（毒扁豆碱、解毕灵等）对毕兹及其类似物中毒都有很好的疗效。,（2）解毒机理：药物进入机体后与中枢神经系统和外周神经中的乙酰AchE形成易于解离的复合物，使酶暂时失去活力，导致Ach蓄积，并与BZ竞争毒蕈碱样受体，从而达到解毒效果。 （3）临床应用：根据病情轻重首次肌注毒扁豆碱24mg或解毕灵1020mg，给药后40分钟（毒扁豆碱）或1小时（解毕灵）症状如无明显改善、又无明显副作用时，可重复上述剂量。,2.对症治疗,（1）躁动 中毒伤员常因抗毒剂量不足而出现明显躁动，可追加药物剂量即可安静。 （2）高热 由于伤员不能排汗，可能出现严重高热，体温迅速上升超过41，应迅速用冰袋、酒精擦浴等方法降温。 （3）昏迷 对昏迷伤员要加强护理，防止吸入性肺炎。 （4）尿潴留 中毒如出现尿潴留，可用新斯的明0.51mg或毛果芸香碱510mg皮下注射。必要时导尿。 （5）瞳孔散大 经抗毒治疗后瞳孔仍大时，可用0.25毒扁豆碱或1毛果芸香碱滴眼。,
