1、1,低血糖及其对2型糖尿病患者的影响,内容,低血糖的定义及其症状 2型糖尿病患者中低血糖的发病率 低血糖是2型糖尿病患者充分的血糖控制后得益的障碍 基于肠促胰岛激素的治疗方法为充分控制血糖并降低低血糖风险提供新选择,内容,低血糖的定义及其症状 2型糖尿病患者中低血糖的发病率 低血糖是2型糖尿病患者充分的血糖控制后得益的障碍 基于肠促胰岛激素的治疗方法为充分控制血糖并降低低血糖风险提供新选择,美国糖尿病学会对低血糖的定义,低血糖有如下症状特征血糖水平低神经低血糖症状和/或神经症状给予碳水化合物后症状缓解 所有具有潜在危害的异常低血糖都称之为低血糖症 对于使用促胰岛素促泌剂或胰岛素治疗的患者，血糖
2、水平3.9 mmol/L(70mg/dL)为低血糖,American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(5):12451249.,低血糖的症状,影响血糖阈值的因素有：1型和2型糖尿病控制不佳，1型糖尿病血糖的严格控制以及老龄2,3,1. Cryer PE J Clin Invest. 2007;117(4):868870. 2. Cryer PE Diabetes Care. 2003;26(6):19021912. 3. Meneilly GS et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(6):134
3、11348.,内容,低血糖的定义及其症状 2型糖尿病患者中低血糖的发病率 低血糖是2型糖尿病患者充分的血糖控制后得益的障碍 基于肠促胰岛激素的治疗方法为充分控制血糖并降低低血糖风险提供新选择,7,美国1993-2005年期间急诊就诊患者中 每年380,000例与低血糖有关,1993-2005年间因低血糖急诊a的总人数达5百万1 25%的患者入院 72%患者的第一诊断为低血糖 其中大约44%的病例发生于65岁以上的老人 老年患者不容易辨认低血糖的症状2,a患者为1、2型糖尿病. ICD-9 诊断编码: 251.0 (低血糖昏迷), 251.1 (其他指定的低血糖), 251.2 (低血糖, 非特
4、定), 270.3 (亮氨酸诱导的低血糖), 775.0 (糖尿病母亲出生婴儿低血糖), and 775.6 (新生儿低血糖). ICD-9 编码 250.8 还包括(有其他特定表现的糖尿病) , 但除以下联合诊断编码以外: 259.8, 272.7, 681.xx, 682.xx, 686.9x, 707.xx, 709.3, 730.0730.2, 和 731.8. 1. Ginde AA et al. Diabetes Care. 2008;31:511513. 2. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.,2型糖尿病患者低血糖
5、症状的发生率,1. Reproduced with permission of Springer Verlag. Lundkvist J et al. Eur J Health Econom. 2005;6(3):197202. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 2. Asia RECAP-DM Study Group. 7th IDF Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand. Poster No. P45. 3. lvarez Gu
6、isasola F et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(suppl 1):2532.,自发报告发生 低血糖事件的患者, %,亚洲和欧洲其他研究中，口服药降糖治疗的2型糖尿病患者自发报告低血糖的发生率与之相似2,3,任何胰岛素 (n=133),仅用口服制剂 (n=176),所有患者 (N=309),0,10,20,30,40,50,60,最近1月内低血糖症状的发生率1,1型和2型糖尿病的低血糖发病率与病程相关,1. Reproduced with permission of Springer Verlag. UK Hypoglycemia Study Grou
7、p. Diabetologia. 2007;50(6):11401147. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 2. NIDDK 2007. Available at http:/diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/statistics/. Accessed December 12, 2008.,(n=46),(n=54),(n=103),(n=85),(n=75),由于2型糖尿病患者占所有诊断为成人糖尿病的90%95%2，故低血糖事件在2型糖尿病患者中发生的绝对数比1型糖尿病患者更
8、多。,报告至少1次严重低血糖的比例1,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,磺脲类治疗,5 年 胰岛素治疗,15 年 胰岛素治疗,2型糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病的低血糖风险,2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关1 严重低血糖临床上容易发现，但轻到中度低血糖可能是无症状的并且可能会被漏报2,3 即使是无症状的低血糖也对患者有危害4 某些特定的低血糖相关事件在老年患者的发生几率比年轻患者明显增高5,1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;158. 2. Chico A et a
9、l. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62S64. 4. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265S280. 5. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.,无症状性低血糖可
10、能被漏报,在连续血糖监测的糖尿病人中，超过50%出现过无症状性低血糖(未识别出)1其他研究者也有类似发现2,3,1. Copyright 2003 American Diabetes Association. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491494. 3. Zick R
11、 et al. Diab Technol Ther. 2007;9(6):483492.,0,25,50,75,100,所有糖尿病患者,1型糖尿病 患者,患者比例, %,2型糖尿病 患者,55.7,62.5,46.6,发生1次未识别的低血糖事件的患者, %,n=70,n=40,n=30,内容,低血糖的定义及其症状 2型糖尿病患者中低血糖的发病率 低血糖是2型糖尿病患者充分的血糖控制后得益的障碍 基于肠促胰岛激素的治疗方法为充分控制血糖并降低低血糖风险提供新选择,严重低血糖的影响和并发症,血糖水平,1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;2
12、46:299307. 2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.,严重且持续的低血糖加重病情、增加死亡率,葡萄糖为大脑的代谢功能所必需1 由于大脑不能合成葡萄糖，脑组织需要依靠血液循环中的葡萄糖提供能量1 当动脉中葡萄糖水平下降, 血液到大脑的葡萄糖传输将变慢，从而使脑组织的代谢受限，甚至脑死亡1 低血糖导致6%-10%的1型糖尿病患者死亡2,3 致命性的低血糖并不仅限于1型糖尿病4 致命的磺脲类相关性低血糖也有报道.5,1. Cryer PE et al. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912. 2. DCC
13、T/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2007;356:18421852. 3. Skrivarhaug T et al. Diabetologia. 2006;49:298305. 4. Cryer PE. J Clin Invest. 2006;116(6):14701473. 5. Shorr RI et al. Arch Intern Med. 1997;157:16811686.,严重的低血糖可能导致 2型糖尿病患者QT间期延长,P=NS,P=0.0003,NS=无显著差异. 13名联用胰岛素和格列本脲的2型糖尿病患者参与低血糖钳夹试验
14、; 有8名参加了正常血糖试验. 目的是为了在至少60分钟的试验中得到稳定的低血糖2.5 - 3.0 mmol/L (45 -54 mg/dL). Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307.,正常血糖钳夹 (n=8),低血糖钳夹 格列本脲停药2周后 (n=13),低血糖钳夹后QT间期显著延长 增加心律失常风险,0,360,370,380,390,400,410,420,430,440,450,平均QT间期, ms,基线 (t=0),钳夹后 (t=150 min),胸痛和ECG异常的发生率增加 可能与低血糖有关,a 参与试验的入
15、选了的是2型糖尿病患者(n=19; 平均年龄, 5816岁), 有反复发作的低血糖, 平均HbA1c为7.1%, 并伴有冠心病(定义为：有心肌梗死, 冠状动脉搭桥术或血管成形术的病史). ECG=心电图; CGMS=连续血糖监测系统. Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489.,17,临床实践中的低血糖,18,18,2型糖尿病低血糖的危险因素和后果,危险因素1 使用促胰岛素促泌剂和胰岛素治疗 漏餐或不规律饮食 高龄 糖尿病病程 对低血糖的感知受损 后果2,3 血糖控制不理想 其他健康问题,1. Amiel SA et al. Di
16、abet Med. 2008;25(3):245254. 2. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246(3):299307. 3. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.,19,19,患者对低血糖风险的担心: 2003年亚洲糖尿治疗现状调查项目研究 (Diabcare-Asia 2003 Study),15,549名糖尿病患者接受调查 96%为2型糖尿病，4%为1型糖尿病 结果显示，54%的应答者全部或大部分时间都在担心发生低血糖,Mohamed M. Curr Med Res Opin
17、. 2008;24(2):507514.,20,20,治疗依从性下降与低血糖症状有关,lvarez Guisasola FA et al. Diab Obes Metab. 2008;10 (suppl 1):2532.,(n=652),(n=1045),P=0.0075,P0.0001,P=0.0043,P=0.0057,患者, %,72.9,45.3,50.2,63.0,78.6,67.7,57.3,69.5,40,60,80,100,坚持按照 医嘱服药,从未受药物 副作用影响,严格遵循 治疗计划,对治疗方案 有信心,发生低血糖的患者,未发生低血糖的患者,(RECAP-DM) Study,
18、低血糖增加糖尿病患者的死亡风险 延长住院时间,低血糖的发生率和住院的时间,低血糖的发生率和出院后一年死亡率 (柱代表 95% CI),这个回顾性队列研究对一座教学医院普通病房住院的2582名糖尿病患者的4368次住院进行分析。Turchin A, et al. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7):1153-7.,住院期间有低血糖的天数,0天 1天 2天 2天 （4030）（256）（56） （ 24）,住院期间有低血糖的天数,0天 1天 2天 2天 （2402） （137） （31） （ 12）,出院后第一年死亡的比例,相对于预计住院时间的改变(天),低血糖可能抵消2型
19、糖尿病患者控制血糖获得的受益,10,251例2型糖尿病患者中的随机、多中心临床试验该临床试验研究强化降糖治疗、对升高的HDL-胆固醇和降低的甘油三酯进行治疗以及强化血压控制对主要心血管事件的影响研究第1年，强化治疗组和标准治疗组糖化血红蛋白稳定的中位水平分别为6.4%和7.5%。但是发现强化治疗组的死亡率更高，导致平均随访3.5年后中止强化治疗,Accord Study Group NEJM 2008 358 24 2545,研究：控制糖尿病心血管风险行动 (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD),ACCORD:低血
20、糖,研究第1年，强化治疗组和标准治疗组糖化血红蛋白稳定的中位水平分别为6.4%和7.5%。但是发现强化治疗组的死亡率更高，导致平均随访3.5年后中止强化治疗（强化治疗组和标准治疗组的死亡率分别为5.0%和4.0%，P=0.04）。,ACCORD：治疗对血糖控制的影响,ACCORD：治疗对全因死亡率的影响,HbA1c(%),时间(年),时间(年),强化治疗,强化治疗,标准治疗,标准治疗,发生事件的患者(%),ACCORD研究：HbA1c6.5%带来的风险,The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N En
21、gl J Med 2008;10:1056,1,2,3,4,5,6,0,5,10,15,全因死亡率：%,常规：平均HbA1c=7.5%,强化：平均HbA1c=6.4%,治疗时间：年,强化降糖全因死亡率常规治疗,n=10,251,ACCORD: 低血糖,Bloomgarden Z Glucose Control in Diabetes-A Tale of Three Studies Diab Care 2008 31 9 1913,低血糖和治疗相互作用显著,死亡率（%/年）,无严重低血糖患者（N=9546）,严重低血糖发生1次的患者 （N=705）,ACCORD: 低血糖,强化治疗组和标准治疗组
22、的年发生率分别为 3.3% 和1.1% 低血糖的确认 血糖日记，随访时候的询问。并无系统的记录、也没有分析血糖水平,ACCORD :严重低血糖,结论:,严重低血糖增加死亡率!,低血糖可能是2型糖尿病患者 血糖控制的障碍,低血糖是血糖控制的重要限制因素，并可能成为治疗依从性的显著障碍 对低血糖的畏惧是血糖控制的又一障碍 一项2型糖尿病患者中进行的研究表明：随着轻/中/重度低血糖事件发生次数的增多，对低血糖的恐惧也加剧低血糖增加死亡风险、延长住院时间低血糖可能抵消了2型糖尿病降糖治疗带来的获益,Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254.,糖尿病患者
23、严重低血糖事件 随HbA1c水平降低增高,DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329(14):977986.,糖尿病强化治疗的主要障碍,针对1型糖尿病患者的研究,2型糖尿病患者低血糖事件 随HbA1c水平下降增高,Reproduced with permission of Elsevier, Inc., from Wright et al. J Diabetes Complications. 2006;20:395401; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.,指南：
24、HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下尽可能使血糖接近正常,美国糖尿病协会 / ADA (2008)流行病学研究显示，HbA1c从7%降到正常范围将使患者受益更多(尽管从绝对值上看有些小)。因此对于患者而言，达标就是尽可能的使HbA1c接近正常值(6%)而无明显的低血糖发生a,a有严重低血糖、预期寿命有限、微血管或大血管并发症晚期、多种并发疾病或长期糖尿病病史的患者，基本目标很难实现，建议较少考虑严格的HbA1c目标。这些状况的患者应由个体化健康护理小组制定特定的目标。2,3,1. ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12S54. 2. Skyler J
25、S et al. Diabetes Care. 2009;32(1):187192. 3. Joint statement from ACC, ADA and AHA revises recommendations for glycemic targets for some patients press release. December 17, 2008.,指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下尽可能使血糖接近正常 (续),国际糖尿病联盟 / IDF (2005) 采取生活方式和教育咨询方面的支持，以及逐步调整剂量治疗，从而使糖尿病患者的HbA1c达到DCCT验证的6.5% 水平(可行
26、的并且期望达到该目标时候)；如果很容易达到该水平，甚至还可以设定更激进的HbA1c目标对于胰岛素或磺脲类治疗的患者，严格控制血糖可能导致低血糖风险增加，对于这群患者，可以放宽血糖控制目标。这对于那些有其他身体或精神疾病的患者尤其需要考虑要选择低成本的药物，但应注意低血糖问题，包括与肾功能不全有关的低血糖,IDF 2005 Clinical Guidelines Task Force. http:/www.idf.org/home/index.cfm?node=1457. Accessed December 12, 2008.,OAD=口服降糖药. Adapted from Del Prato
27、S et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):13451355. Copyright 2005. Adapted with permission of Blackwell Publishing Ltd.,已公布的理论方案,更早更积极的干预将 增加患者血糖达标的机会,HbA1c 目标,患者平均HbA1c,糖尿病病程发展,OAD 单独治疗,饮食和锻炼,OAD 联用,OAD 增加剂量,OAD + 每日多次 胰岛素 注射,OAD + 基础胰岛素,传统治疗步骤的达标情况,尽早积极治疗的达标情况,6,7,8,9,10,内容,低血糖的定义及其症状 2型糖尿病患者中低血糖的发病
28、率 低血糖是2型糖尿病患者充分的血糖控制后得益的障碍 基于肠促胰岛激素的治疗方法为充分控制血糖并降低低血糖风险提供新选择,葡萄糖吸收,口服降糖药的主要作用部位分类14,1. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology.,10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483. 2. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131(4):281303. 3. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372. 4. Drucker DJ
29、 Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100.,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖 生成过多,胰岛素分泌受损,血糖水平,TZD,二甲双胍,磺脲类,DPP4抑制剂,葡萄糖依赖性,-葡萄糖苷酶抑制剂,二甲双胍，磺脲类其他降糖药： 汇总后的低血糖风险,Bolen et al. Ann Intern Med 2007;147:386,加权绝对风险差,药物1治疗危害更小,药物1治疗危害更大,汇总效力 (95%),研究 (纳入患者数),二甲双胍、磺脲类药物、其它降糖药物： 低血糖风险,Bodmer et al. Diabetes Care 2008;31:2086,Rx, pr
30、escription：处方(次数),与二甲双胍或噻唑烷二酮类相比 服用磺酰脲(格列本脲)的患者报告的低血糖事件更多,ADOPT=糖尿病终点进展试验; TZD=噻唑烷二酮类. aP0.01 治疗组与罗格列酮组之间比较 1. Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355(23):24272443. 2. Bolen S et al. Ann Intern Med. 2007;147(6):386-399.,ADOPT (新发糖尿病的患者)1,其他研究也表明，与使用二甲双胍或者TZD治疗相比，使用磺酰脲类的2型糖尿病患者发生的低血糖事件更多2,Hinke SA et a
31、l. J Physiol. 2004;558:369380. Henquin JC. Diabetes. 2000;49:17511760. Henquin JC. Diabetes. 2004;53:S48S58.,GLUT2,葡萄糖,葡萄糖,ATP,丙酮酸,K+,钾通道,GK,葡萄糖激发的胰岛素分泌,钙通道,磺脲受体,1,葡萄糖代谢,TCA 循环*,AC = adenylyl cyclase ATP = adenosine triphosphate cAMP = cyclic adenosine monophosphate GK = glucokinase GLUT2 = glucose
32、transporters SUR = sulfonylurea receptor *TCA = Tricarboxylic acid (Krebs cycle),胰腺细胞,2型糖尿病患者中GLP-1的作用依赖于葡萄糖,Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.,*P .05,GLP-1和GIP被DPP-4酶降解,进食,肠道 GIP和GLP-1 释放,GIP和GLP-1 作用,DPP-4 酶,GIP-(142) GLP-1(736) 完整的,GIP-(342) GLP-1(936) 代谢产物,迅速灭活,半衰期* GLP-1 2分钟 GIP 5分
33、钟,Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:11261131. *Meier JJ et al. Diabetes. 2004;53:654662.,DPP-4抑制剂的作用机制,肠促胰岛素GLP-1和GIP由肠道全天释放，进餐可使其水平增加,通过抑制DPP-4增加活性肠促胰岛素的浓度，从而增加并延长该类激素的作用时间,活性肠促胰岛激素 GLP-1和 GIP释放, 空腹或餐后血糖,摄入食物, 胰高血糖素 (GLP-1), 肝脏葡萄糖生成,肠道,DPP-4 酶,无活性 GLP-1,X,西格列汀 (DPP-4 抑制剂), 胰岛素 (GLP-1 和 GIP),葡萄糖 依赖
34、性,葡萄糖 依赖性,胰腺,无活性 GIP, 细胞 细胞,外周组织葡萄糖摄取,42,43,单独服用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者加服格列吡嗪和西格列汀的安全性和有效性比较,随机、双盲、非劣性临床试验1172 例患者随机给予加用西格列汀100mg，qd.（N=588），或格列吡嗪5mg/d（可能最大逐渐增加至20mg/d）（N=584）共52周根据符合方案人群分析评价西格列汀相比格列吡嗪在治疗第52周HbA1c相对于基线的变化是非劣性的,DPP-4抑制剂用于控制血糖： 加用二甲双胍时格列吡嗪vs.西格列汀,加用二甲双胍时 格列吡嗪vs.西格列汀,46,西格列汀低血糖临床研究中低血糖的发生率,
35、DPP-4抑制剂用于控制血糖,结论: 西格列汀治疗组低血糖的发生率通常较低，与安慰剂相似,小结,低血糖可表现为神经低血糖或神经症状或两者同时存在1低血糖可能与心律失常、胸痛以及心电图异常的增加有关,1. ADA. Diabetes Care. 2005;28:12451249.,小结 (续),低血糖是2型糖尿病患者治疗收益的障碍1-3血糖控制中非常重要的限制因素 治疗的依从性和长时间维持血糖控制目标的显著障碍 增加糖尿病患者的死亡风险，延长住院时间 可能抵消2型糖尿病患者控制血糖获得的受益,1. Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25:245254. 2. Turchin A, et al. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7):1153-7. 3. Accord Study Group NEJM 2008 358 24 2545 .,小结 (续),以葡萄糖依赖的方式发挥控制血糖治疗作用的DPP-4抑制剂为2型糖尿病患者提供与其它广泛使用的降糖药相似的降糖疗效，但低血糖风险更低,51,谢谢！,
