1、1,从欧美共识到中国指南 二甲双胍(格华止) 在2型糖尿病治疗中的地位,2,2002年至今的权威指南,2006版ADA/EASD共识 2007年版中国2型糖尿病指南 2008版ADA/EASD共识,3,ADA/EASD,Diabetes Care 2006;29:1963-72,Diabetologia 2006;49:1711-21,EASD/ADA 06年专家共识,4,诊 断,生活方式干预+二甲双胍,HbA1c7,+基础胰岛素,+磺脲类,+格列酮类,HbA1c7,HbA1c7,HbA1c7,胰岛素强化,+格列酮类,+基础胰岛素,+磺脲类,HbA1c7,HbA1c7,加基础胰岛素或胰岛素强化
2、,胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类,第一步,第二步,第三步,持续生活方式干预和二甲双胍,共识推荐高血糖治疗路径-二甲双胍贯穿始终,DIABETES CARE.2006; 29(8):1963-1972,5,2007年新版中国指南口服降糖药治疗流程: 二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药,中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.,饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍,加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、 磺脲类或格列奈类（两者之一）、 -糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,3个月后HbA1c6.5%,3个月后HbA1c6.5%,超重/肥胖患者（BMI24）,饮食、运动、控制体重 +
3、以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、 噻唑烷二酮类、 磺脲类或格列奈类（两者之一）、 -糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,3个月后HbA1c6.5%,非超重患者（BMI24）,6,2008ADA/EASD糖尿病管理共识- 二甲双胍仍旧是第一步治疗，并贯穿始终,一经诊断：生活方式干预 + 二甲双胍,生活方式干预+二甲双胍 + 基础胰岛素,生活方式干预+二甲双胍 + 磺脲类a,生活方式干预+二甲双胍 + 强化胰岛素,第二步,第一步,第三步,生活方式干预+二甲双胍 + 吡格列酮 无低血糖 水肿/CHF 骨质流失,生活方式干预+二甲双胍 + GLP-1激动剂b 无低血糖 体重下降 恶心/呕吐,生活方式干预+二
4、甲双胍 + 吡格列酮 + 磺脲类a,生活方式干预+二甲双胍 + 基础胰岛素,首选：充分验证的核心治疗,注释：每次就诊时强调生活方式干预，且每3个月检测1次HbA1c直至HbA1c7%， 其后至少每6个月检测1次。HbA1c7%时应该改变干预方式。 a 除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲类药物。 b 缺乏足够的安全性方面的临床资料,DAVID M. NATHAN,et al . Diabetes Care.2009, 32:111.,次选：尚未充分验证的治疗,7,治疗2型糖尿病的关键因素,全面控制空腹血糖和餐后血糖 防治并发症，保护心血管，降低死亡率,8,控制空腹血糖+餐后血糖 推动A1C治疗达标6
5、.5%,血糖控制目标及状态分类,中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.,9,格华止-有效的降糖效用,DAVID M. NATHAN,et al . Diabetes Care.2009, 32:111.,10,治疗2型糖尿病的关键因素,全面控制空腹血糖和餐后血糖 防治并发症，保护心血管，降低死亡率,11,2型糖尿病的常见并发症,Varadhar L et al. ADA Scientific Sessions 2006 .Abstract Number: 1170-P,12,心血管疾病是糖尿病最常见的死亡原因,Brea E. et al. Drabeces Care. 200
6、0；23：1119-1123,N=5818 随访10年,总死亡病例 n=2328,(974/2328),13,格华止保护大小血管的作用机制,Bailey CJ, et sl.Metformin:The Gold Standard. A Scientific Handbook:P136.,14,英国前瞻性糖尿病研究,从1977年至1997年，长达20年的强化干预试验 在1977至1991年，征募了5,102 名新诊断为2型糖尿病的患者 中位随访10.0年，范围为6 20年 结果在1998年的EASD巴塞罗那大会上公布从1997年至2007年，长达10年的试验后续监测 每年随访试验生存人群 头5年
7、是基于临床的监测 后5年是基于调查问卷的监测 结果在2008年EASD罗马大会上公布中位总体随访时间为17.0年，范围为16 30年,Holman RR et al. . N Eng J Med 2008; 359:1577,15,格华止-UKPDS证明具有大血管保护作用,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Lancet 1998; 352: 85465,16,UKPDS34研究中，比起饮食治疗和 磺脲胰岛素强化，格华止都可以显著降低 糖尿病终点事件的风险，减少死亡率,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS
8、) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,17,早期的强化降糖治疗 具有后续效应，使患者持续获益,Holman RR et al. . N Eng J Med 2008; 359:1577,18,结 论,早期二甲双胍强化血糖控制带来的心血管获益可持续至随机化干预后10年 尽管强化治疗组与常规治疗组间的血糖控制差异在早期就消失了，但患者的获益持续存在，即“后续效应” 在超重患者中，二甲双胍治疗后的持续获益显而易见,Holman RR et al. . N Eng J Med 2008; 359:1577,19,DIGAMI 2 研究,研究入选了1181名急性
9、心肌梗死出院的2型糖尿病患者（平均年龄68岁） 中位随访期：2.1年 436名患者接受口服降糖药物治疗： 磺脲类（n=268） 二甲双胍（n=200） 690名患者接受胰岛素治疗 主要终点：全因死亡率,European Heart Journal (2008) 29, 166176,20,DIGAMI 2 研究： 二甲双胍显著降低非致死性心梗和卒中风险,IDF. Diabetic Medicine, 2006；23 (Suppl. 4), abrat P1505.,N=1181例,21,DIGAMI 2 研究最新数据显示：二甲双胍的生存和心血管获益优于磺脲和胰岛素,European Heart
10、 Journal (2008) 29, 166176,22,PRESTO 研究糖尿病亚组分析,背景： 接受冠状动脉介入治疗的糖尿病患者临床和血管病变的预后比非糖尿病患者差 二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，可能减少这些不良结局的发生 目的：探讨糖尿病患者采用二甲双胍或以二甲双胍为基础的治疗，与采用非胰岛素增敏药物治疗相比，有较低的不良事件 入组人群：PRESTO研究是已完成的最大规模的随机干预试验，研究纳入2772名该研究中合并2型糖尿病的患者 主要终点：心脏不良事件包括心肌梗塞、死亡和缺血导致的血管成形术（TVR)的复合发生率 次要终点：死亡、MI或缺血性TVR发生率,Kao et al. Am
11、J Cardiol 2004; 93: 1347-50,23,PRESTO：二甲双胍改善患者预后,Kao J et al. Am J Cardiol 2004;93:1347-50,二甲双胍与胰岛素/磺脲类相比的临床事件风险,24,Cochrane荟萃研究,入选人群 入选了29个实验的5259例T2DM患者 治疗方法 ： 治疗组 二甲双胍 对照组 磺脲类安慰剂饮食控制噻唑烷二酮类胰岛素格列奈类葡萄糖苷酶抑制剂 主要终点：死亡率、大/微血管并发症发生率,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,25,Cochran
12、e：二甲双胍显著降低超重/肥胖 T2DM患者死亡率和并发症率,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,26,总结:格华止是2型糖尿病的基础用药,中外指南一致推荐格华止为糖尿病患者的首选用药 格华止全面控制空腹血糖和餐后血糖，并明显降低HbA1c 格华止心血管保护证据充分,证明可以减少糖尿病并发症，减少死亡,27,格华止 -降糖与降血糖之外作用呈剂量相关性,28,二甲双胍的临床利益,Pankaj Manoria, P.C. Manoria. Indian Heart J 2007; 59(3): 266272,2
13、9,格华止对血糖的控制存在剂量依赖性，2000mg/天疗效最显著,*P=0.054；P0.01;*P0.001,Garber AJ. Am J Med 1997;102:491-7,血 糖,30,二甲双胍每日2000mg的应用,剂量分配：500 mg/早餐 500 mg/中餐 500 mg/晚餐 500 mg/睡前,31,睡前二甲双胍应用：改善黎明现象,适用于OHA或胰岛素治疗，餐后血糖控制尚好，但空腹血糖控制不佳的患者原理：减轻肝脏对胰岛素抵抗，抑制肝糖输出优势：疗效好，无低血糖反应,32,二甲双胍治疗：胰岛素敏感性随剂量增大而增大,Aust N Z J Med. 1991 Oct;21(5
14、):714-9.,33,二甲双胍全面调节血脂,血 脂,DeFronzo RA ,34,二甲双胍：提高eNOS活性改善内皮功能， 随剂量增加,*P 0.05,DIABETES, 2006; 55:496-505.,内皮型一氧化氮合酶（eNOS）,35,二甲双胍剂量 (mg/kg),心梗面积 (% left ventricle),*,*,*,与安慰剂比较*p0.05; *p0.01,较高二甲双胍血浆浓度； 更明显减小心梗后心梗面积,Charlon V et al. Diabete Metabolisme(Paris) 2008;14:591-5,36,大于1000mg/天时胃肠道副作用 无剂量依赖
15、性关系,Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7,37,格华止2000 mg平衡疗效、安全，治疗2型糖尿病患者的最佳剂量,Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7,38,格华止的联合用药问题,39,二甲双胍作为基础用药,多种药物联合使用,40,2型糖尿病较理想的治疗 胰岛素联合二甲双胍,41,胰岛素联合二甲双胍,注：TZD由于增加水钠储留的风险，在欧洲不被批准与胰岛素联用。,胰岛素,补充缺乏的胰岛素,二甲双胍,改善胰岛素抵抗,+,更有效降低血糖 减少胰岛素用量，降低低血糖风险 降低大血管并发症的风险，减少死亡率 有效控制体重,42
16、,2007年ADA年会上公布的 随访4.3年HOME研究的结果显示：,39% （P=0.02）,格华止与胰岛素联合, 可使大血管并发症风险进一步,Kooy, A., et al. The 67th Annual Scientific Sessions of ADA. Abstract Number: 0578-P.,43,二甲双胍联合用药胰岛素HOME研究,与安慰剂组相比，二甲双胍组疗效显著,44,格华止的安全性突出,45,UKPDs 73 研究： 二甲双胍治疗的低血糖发生风险较低,Journal of Diabetes and its Complications, 2006; 20 : 39
17、5-401,46,二甲双胍不导致肾脏受损害，安全性好,Rachmani R, et al. Eur J Intern Med. 2002;13:428433.,47,194项研究荟萃分析,Pooled data from 194 studies showed no cases of lactic acidosis in over 35,000 patient years of metformin useConclusion: There is no evidence to date that metformin therapy is associated with an increased r
18、isk of lacticacidosis or with increased levels of lactate compared with other antihyperglycemic treatments if the drugs are prescribed under study conditions, taking into account contraindications,Risk of Fatal and Nonfatal Lactic Acidosis WithMetformin Use in Type 2 Diabetes Mellitus Shelley RS, MD
19、; Elizabeth G, MD; Gary AR, MD et al,Arch Int Med 2003; 163: 2594-2602,“无证据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒的风险相关”,48,二甲双胍的历史就是格华止的历史 -降糖疗效明显优于国产二甲双胍,49,格华止与各种国产二甲双胍溶出度对比试验: 格华止(SASS产)20分钟内溶解完全, 且溶解平稳,中国医院药学杂志:1998;18(增刊);176-177,50,格华止临床使用谱,代谢综合征肥胖血脂异常,格华止,51,总结 -格华止是2型糖尿病患者的基础用药,国内外指南推荐一致：格华止是2型糖尿病患者的基础用药，贯穿整个糖尿病治疗的始终 格华止的降糖疗效确切，明显地降低空腹血糖和餐后血糖 大量的偱证医学证据证明：格华止具有心血管保护作用，主要依存于降糖和降糖之外的作用，且与剂量有相关性 格华止是安全性可靠的降糖药物,52,Thank You,
