1、第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 （Tetracycline Antibiootics）,一、基本结构 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素 具十二氢化并四苯的基本母核。 四环素类抗生素是氢化并四苯的衍生物。,四环素类抗生素结构中有共同的A、B、C、D四个环的母核，仅在5、6、7位上有不同的取代基。,A,B,C,D,5,6,7,C11-C12a的双酮系统,发展及构效关系,第一个四环素类抗生素，1948年自金色链丝菌（Streptomyces aurao faciens）分离得到,第一代天然四环素药物,二、四环素类抗生素的发展及构效关系1、第一代天然四环素类抗生素 金霉素（C
2、hlortetracycline），化学名7-氯四环素。为第一个四环素类抗生素，1948年自金色链丝菌（Streptomyces aurao faciens）的培养液中分离得到。临床上用其盐酸盐。 性状：本品为金黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，25 D 220-450。溶于水，生理食盐水及葡萄糖溶液，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、氯仿和乙醚。 用途：本品用于治疗斑疹伤寒、原发性异型肺炎、泌尿道感染和阿米巴痢疾等。其次对结膜炎、砂眼等也有效。,第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系,20世纪50年代相继发展了第一代天然四环素类药物，有土霉素（Oxytetrac
3、ygline）、四环素(Yetracycline)、地美环素（Demeclocycline）。,天然四环素类抗生素的缺点：化学结构不稳定，易产生耐药性， 6-位羟基极性大，影响药物体内吸收以及易发生脱水反应，影响抗菌活性。,第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系,2、第二代半合成四环素类抗生素对天然四环素药物进行结构改造，主要是在5、6、7位进行。 1）6位去氧 6-脱氧土霉素：(也叫多西环素、强力霉素，Doxcycline)，临床应用其盐酸盐。即是将土霉素的6-位羟基去除。极性降低，体内排泄慢，作用时间长，为第一个长效四环素类药物。,-OH,penem,2
4、）6位去除甲基 米诺环素（Minocycline，二甲胺四环素），去除四环素中的6-位甲基和羟基，在7位上引入二甲胺基。抗菌作用强于多西霉素。说明6-位甲基对抗菌活性影响不大。 根据这一构效关系从而相继开发了美他环素（Methacycline，甲烯土霉素）、去甲环素（Demecycline）、山环素（Sancycline）。 美他环素的结构：6位为甲烯基,-CH3,第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系,第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系,3）2位酰胺基团的氨基上引入亲水基团 2-位酰基是抗菌活性基团，不能去除，但酰胺
5、基团的氨基上可引入亲水基团，以增加药物的可溶性。 氢吡多西环素（Pyrrodoxycline），多西环素2位酰胺基中氢以N-甲基氢化吡啶取代得到。 4）7位引入吸电子基团 如硝环素山环素中7位连以吸电子基团硝基而得。,R5=,第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系,四环素药物的构效关系： 1）四个环为生物活性必须结构，A环中的1-4位取代基是抗菌活性的基本药效团，但2-位酰胺基中的氢的取代可改变四环素的溶解性。如氢吡四环素的水溶性增强。 2） C11-C12a的双酮系统也是抗菌活性结构；,NO2,第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发
6、展及构效关系,3) 5-9位可以进行结构改造可保留或增强抗菌活性。7位上引入吸电子基能增强抗菌活性，并且比9位衍生物抗菌活性更增高，7位上引入亲水基团可提高对G+耐药菌的活性。,4) 6位羟基易引起脱水和开环反应，并使脂溶性降低，影响体内吸收，可加以改造。 改造方法：,A：6-位去氧，如多西环素 B：6位引入甲烯基，如美他环素 C：6-位去甲基，如去甲环素；或6-位去氧并去甲基，如山环素。 D：6位碳原子替以硫原子，如硫代四环素,硫代四环素:全合成抗生素，抗菌作用强于多西环素，,第十八 章抗生素 第三节 四环素类抗生素 三、四环素类抗生素的化学性质,2、脱水反应 在酸性条件下，6-位羟基和5a
7、位的H脱去一分子水发生消除反应，形成黄色脱水物，抗菌活性减弱或完全消失。,3、开环反应 在碱性条件下，C环被破坏，生成具有内酯结构的异构体。,反应历程：在OH-的作用下，C6羟基形成氧负离子，向环上的C11羰基碳正离子进行分子内亲核进攻，导致C环破裂，形成内酯。抗菌活性丧失。,米诺环素、山环素等没有C6羟基的四环素类药物不发生脱水和开环反应。,4、差向异构化 C4位上的二甲胺基在酸性条件下（pH2-6）可发生差向异构化，形成差向异构体。磷酸根、醋酸根等阴离子可加速差向异构化。,反应历程：在酸性溶液中，叔氮结合质子形成季铵阳离子，使得同碳上的氢极易脱去，环内电子转移，同时羰基氧也形成烯醇式，进而
8、H+可从背面进攻C4，形成4-差向四环素。,4-差向四环素活性减弱，毒性是四环素的2-3倍。,第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 三、四环素类抗生素的化学性质,土霉素不易发生差向异构化，为什么？,金霉素更易发生差向异构化，为什么？,土霉素 C5上羟基（四环素无）与二甲胺基形成氢键，所以在4-位的二甲胺基不易形成季氨阳离子，也就不易发生4-位的差向异构化。,金霉素C7的Cl原子具有空间排斥作用，使得C4上的氢更易脱去，差向异构化也就更容易。,土霉素 R1=OH R2=OH R3=CH3,5、与金属离子螯合,C10酚羟基和C12烯醇基可与金属离子螯合，形成有色螯合物。,四环素牙的形成既是四环
9、素与钙形成的黄色络合物在骨质中的沉积而导致的。,儿童生长期需大量的钙，因此这种四环素钙的络合物就沉积在骨质中而着色，沉积在牙齿上就形成了四环素牙。,11,12,第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 四、四环素类抗生素的作用机制和耐药性,1、作用机制：抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成，导致细菌死亡。抗生素分子与核糖体亚单位结合，阻止酰胺化的t-RNA接近核糖体的作用部位，使细菌正常蛋白质的合成受到干扰。,2、耐药性： 细菌对四环素有耐药性，敏感菌株获得抗性基团而形成了耐药菌株。,第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 五、代表药物,盐酸多西环素（Doxcycline Hydrochlorid
10、e）盐酸脱氧土霉素（Vibracycin Hydrochloride）强力霉素（Vibrabramycin） 化学名：6-去氧-6-羟基四环素醇水盐酸盐 结构：,性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭，味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇，微溶于乙醇和丙酮，25 D 98-116。（1%的1mol/L盐酸甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 临床应用：本品抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌和阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10倍，对四环素耐药菌仍有效。主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎和泌尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。,习题1、 简答题四环素类抗生素的基本结构是什么，基本药效基团又是什么，这类抗生素在酸性、碱性溶液中不稳定的原因又是什么？,解答,四环素类抗生素的基本结构,具氢化并四苯的基本结构,基本药效基团：,A环中的1-4位取代基是抗菌活性的基本药效团,在酸性、碱性溶液中不稳定的原因：,1、脱水反应 在酸性条件下，6-位羟基和5a位的H脱去一分子水发生消除反应，形成脱水物，抗菌活性减弱或完全消失。,2、开环反应 在碱性条件下，C环被破坏，生成具有内酯结构的异构体。,3、差向异构化 C4位上的二甲胺基在酸性条件下（pH2-6）可发生差向异构化，形成差向异构体。,
