1、滤泡性淋巴瘤的规范化治疗P-MAR-2015.05-037 Valid Until 2017.05专业 资料，仅供医药卫生专业人士参考 上海罗氏制药有限公司地址：上海市浦东新区龙东大道 1100号 FL概述 预后指数 一线治疗 挽救治疗 观察等待 合并乙肝患者治疗概述 滤泡性淋巴瘤 (FL)是非霍奇金淋巴瘤 (NHL)中的一种常见类型流行病学西方占 NHL22%35%其他 NHLFL我国占 NHL8.1%23.5%沿海、经济发达地区发病率较高FL其他 NHL形态学淋巴结肿块部分保留了滤泡生长的模式，是一组包含 滤泡中心 细胞 (小 裂 细胞 )、 滤泡中心 母细胞 (大 无裂细胞 )的 恶性
2、淋巴细胞增生性疾病在镜下 FL可合并弥漫性成分，可按照 滤泡所占比例进行 区分滤泡和弥漫混合型(滤泡 比例为 25%75%)滤泡为主型(滤泡 比例 75%)局灶滤泡型(滤泡 比例 15个中心母 细 胞 /高倍 镜视 野仍保留少数中心 细 胞 5%侵袭性3b级 15个中心母 细 胞 /高倍 镜视 野中心母 细 胞成片浸 润 ，不 见 中心 细 胞* 数据来自西方人群FL的生物学异质性Salaverria I, et al. Best Pract Res Clin Haematol 2011; 24(2):111-9. 1-2,3A,3B级 FL的生存情况 一项回顾性分析评估 505例不同等级 F
3、L患者 (根据 2008年 WHO分类进行分级诊断 )的临床差异， 345例患者为 1-2级 FL， 94例 3A级， 23例 3B级，另外43例患者含 DLBCL，中位随访 10年(n=94)(n=23)(n=345)4.4 12.2 12.43B级 vs 1-2级： P=0.0123B级 vs 3A级： P=0.005多因素分析显示： 1-2级与 3A级 FL的 OS相似 HR=0.7(0.5-1.0),P=0.07 3B级 FL患者 OS显著低于 1-3A级 HR=2.2(1.2-3.9), P=0.008Wahlin BE, et al. Br J Haematol 2012; 156
4、(2):225-33.Ann Arbor分期I 期 侵犯 单 个淋巴 结 区域或侵犯 单 个 结 外部位 (IE)II 期 侵犯 2个或 2个以上淋巴 结 区域，在膈肌的同 侧 ，可伴有同 侧 的局限性结 外器官侵犯 (IIE)III 期 膈肌上下淋巴 结 区域均有侵犯可伴有 结 外器官侵犯 (IIIE)或脾侵犯 (IIIS)IV 期 弥漫淋巴 结 外器官侵犯中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 . 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 (2013年版 ). 中华血液学杂志 2013; 34(9):820-824.Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 2
5、5 Suppl 3:iii76-82. 所有分期，可分为 A B亚组， A组为无症状， B组为原因不明的发热 (38oC)，盗汗， 6个月内体重减少 10%，即 B症状FL分期分布情况 大部分患者在诊断时即为晚期 (III-IV期 )，仅近 30%左右的患者为早期 (I-II期 )Patients age and treatment for haematological malignancy: a report from the Haematological Malignancy Research Network (HMRN) June 2014英国 HMRN对 849例 FL患者的 Ann
6、Arbor分期进行分析I、 II期 FL具有可治愈性 局限期 FL患者具有治愈可能 一项回顾性分析评估 106例 I-II期 1-2级 FL患者接受放疗或放化疗的长期转归，中位随访 12年，患者中位生存 19年， 10年 OS率为 75%， 10年 FFTF率为 46%1 一项 FL患者的流行病学研究，统计了 SEER数据库 6568例 I-II期 1-2级 FL患者的数据 21. Guadagnolo BA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:928-934.2. Pugh TJ, et al. Cancer 2010;116:3843-
7、3851. FFTF：无治疗失败； DDS：疾病特异性生存5年 DDS 10年 DDS 15年 DDS 20年 DDS无放 疗 (n=4260) 81 66 57 51放 疗 (n=2206) 90 79 68 635年 OS 10年 OS 15年 OS 20年 OS无放 疗 (n=4346) 81 62 45 35放 疗 (n=2222) 71 48 34 23滤泡性淋巴瘤国际预后指数 FLIPI-1和 FLIPI-2参数 FLIPI-1 FLIPI-2 得分淋巴 结 受累 4个淋巴 结 区域 淋巴 结 最 长 径 6CM 1年 龄 60岁 60岁 1血清 标记 物 LDH升高 2-微球蛋白
8、 升高 1分期 晚期 (Ann Aarbor分期 IIIIV期 ) 骨髓 侵犯 1血 红 蛋白 4 1.39 (1.18-1.64)血 红 蛋白水平 ULN 1.50 (1.27-1.77)1795例患者的 Cox回归分析结果：组成 FLIPI的 5个预后因素LDH：乳酸脱氢酶； ULN：正常值上限Solal-Celigny P, et al. Blood 2004; 104: 1258-1265.风险 组 风险 因素 患者 (%) 5年总生存率 (%) 10年总生存率 (%) 相对 风险低 危 0-1 36 90.6 70.7 1.0中 危 2 37 77.6 50.9 2.3高危 3 27
9、 52.5 35.5 4.3FLIPI-1的局限性 回顾性研究 1 中位年龄 56岁，年龄 60岁仅占 37%，低于 FL中位年龄 2 没有纳入其他新发现的预后因素 1 研究终点为 OS，而对于预后的评估可能 PFS更合适 1 5个预后因素危险比不相同 2 来源于美罗华治疗时代前 11. Federico M, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 4555-45622. Solal-Celigny P, et al. Blood 2004; 104: 1258-1265.滤泡性淋巴瘤国际预后指数 (FLIPI-2) F2研究：验证前瞻性的数据数据并加入 FLIPI1未使
10、用的预后参数是否能找到更准确的 FL预后评分，研究以 PFS作为研究终点 2003年 1月 -2005年 5月间新诊断为 FL并接受抗淋巴瘤治疗的 942例患者被纳入，中位随访 38个月Federico M, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 4555-4562滤泡性淋巴瘤国际预后指数 (FLIPI-2)与生存风险 组 风险 因素 患者 (%) 3年 PFS(%) 5年 PFS (%) 3年 OS(%) 5年 OS (%)低 危 0 20 90.9 79.5 89 98中 危 1-2 53 69.3 51.2 73 88高危 3-5 27 51.3 18.8 57 7
11、559%的患者接受了美罗华治疗，并进行 PFS和 OS评估1.00.80.60.40.20 12 24 36 48 601.00.80.60.40.20 12 24 36 48 60时间 (月 ) 时间 (月 )OSPFS0 (N=168)1-2 (N=444)3-5 (N=220) P5.0x109 /L)高肿瘤负荷与 OS减低相关 一项前瞻性随机临床研究评估 193例低肿瘤负荷 FL患者接受口服烷化剂泼尼莫司汀(n=64)、干扰素 -2b(n=63)以及无初始治疗 (n=66)三种治疗方案的结果，并与 339例高肿瘤负荷的患者进行比较 中位随访 45个月，主要终点： OS；次要终点： FF
12、TFBrice P, et al. J Clin Oncol 1997; 15:11101117.低负荷 (n=193)高 负荷 (n=367)OS(%)0204060801000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10时间 (年 )78%57%FL的一线治疗策略晚期患者的治疗（有治疗 指 征）专业资料，仅供医药卫生专业人士参考晚期患者的治疗指征 对于 II期伴有腹部包块和 III-IV期滤泡性淋巴瘤患者， NCCN和中国指南给出的治疗指征如下中华医学会血液学分会 . 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 (2013年版 ). 中华血液学杂志 2013;34(9):820-824.治疗指征 临床表
13、现B症状 38oC以上不明原因 发热 ；夜 间 盗汗； 6个月内体重无故下降 10%异常体征 出 现 脾 脏肿 大，胸腔 积 液，腹水等重要器官 损伤 重要器官受累， 导 致器官功能 损伤血液指 标血 细 胞减少 WBC5.0109/L)； LDH高于正常 值 ； HGB120g/L；2微球蛋白 3mg/L巨大 肿块 3个 肿块 直径均 5cm或一个 肿块 直径 7cm(Ann Arbor分期 III-IV期患者)持 续肿 瘤 进 展 2-3个月内 肿块 增大 20%-30%， 6个月内 肿块 增大 约 50%符合 临 床研究 实验 入 组标 准 (根据 临 床 试验 具体要求确定 )以上治疗
14、指征中的任意一项时建议给予治疗 ESMO指南指出：晚期 FL患者的治疗仅当有症状时才开始，包括 B症状，造血系统损伤，包块疾病，重要器官损害，腹水，胸腔积液，或快速肿瘤进展 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考M39021研究： R-CVP vs CVP治疗 FL患者 中位随访时间： 53个月 主要终点： TTF 次要终点： TTP，反应率、总生存、反应时间、至下次抗淋巴瘤治疗时间、DFSM39021研究设计 (R-CVP vs CVP)Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 4579-4586. 年龄 18岁以上 未经治疗的 FL Ann Arbor I
15、II/IV期 ECOG PS2 满足治疗指征R-CVP 8个周期 (n=1159)CVP 8个周期 (n=162)R分层： IPI评分 (0/1 vs 2/3)专业资料，仅供医药卫生专业人士参考M39021研究证实利妥昔单抗联合 CVP治疗 FL患者总有效率明显提高患者比例Marcus R, et al. Blood 2005; 105(4):1417-23. Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 4579-4586.P0.0001P0.0001专业资料，仅供医药卫生专业人士参考M39021研究证实利妥昔单抗联合 CVP治疗 FL患者中位 TTP显著延
16、长Marcus R, et al. Blood 2005; 105(4):1417-23. Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 4579-4586.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考M39021研究证实 ：利 妥昔单 抗联 合 CVP使 FL患者 4年 OS达到 83%中位 OS未达到， 4年的 OS已有显著性差异 (P=0.0290)。Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 4579-4586.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考小结 前瞻性研究已证实了 利妥昔单抗联合化疗 治疗晚期 FL患者的 ORR，TTP
17、， OS获益专业资料，仅供医药卫生专业人士参考复发 /难治 FL的挽救治疗 FL复发难治的高危因素 挽救治疗目的及指南推荐 挽救治疗的药物选择 转化 FL的治疗专业资料，仅供医药卫生专业人士参考利妥昔单抗抵抗 FL发生率以及高危因素回顾性分析： 含利妥昔单抗的化疗方案诱导耐药 FL发生率约为 16.7% 其他化疗方案治疗后耐药 FL的发生率约为 17% 利妥昔抵抗 FL的高危因素 高 FLIPI评分，高血清 LDH，分期 III-IV期，累及淋巴结数大于 4 只有 高 FLIPI评分在多因素分析中显示有独立预测意义Lee Mozessohn, et al. Leukemia 55(11): 25022507专业资料，仅供医药卫生专业人士参考利妥昔抵抗 FL CD20表达的变化 CD20 在 FL初始耐药、多次复发、疾病进展患者中明显降低Hiroaki Miyoshi, et al. Cancer Science专业资料，仅供医药卫生专业人士参考
