1、恶性肿瘤与血栓,马军 哈尔滨血液病肿瘤研究所,恶性肿瘤患者血栓栓塞,静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism, VTE) 深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis, DVT) 肺栓塞症 (pulmonary thromboembolism, PE),VTE = DVT + PE同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式,静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块， 导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。,静脉血栓栓塞症 （VTE） 主要的致死性疾病之一,每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,2 在美国每年肺栓塞症（PE）导
2、致约三十万人死亡1 VTE住院患者致死率1 = 12% PE: 老年患者中年死亡率达 39% 3 DVT: 老年患者中年死亡率达 21% 3,PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4,ACS. Breast cancer facts and figures. 2001. Anderson, et al. Arch Intern Med 1991. Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154(8):861-6. Clagett, et al. Chest 1995;108:312S-334S.,血栓形成 肿瘤患者的隐形杀手,恶性肿瘤猝死患者
3、的尸检表明：肺栓塞的检出率4555%，脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也非少见。,恶性肿瘤患者易患VTE的因素,Rudolf Virchow (1821-1902),静脉血淤积,血小板异常,肿瘤病人的高凝状态,血管壁损伤,Virchows理论,病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。,临床诊断：化疗后肺感染，左心衰竭。,进行局部解剖死因：肺静脉栓塞。,不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率,血栓发生率（%）,恶性脑膜瘤（n=75） 24.0
4、宫颈癌（n=75）（DDP+EPO+放疗） 22.6 前列腺癌（n=30） 17.0 宫颈癌（n=53）（DDP+EPO+放疗） 13.0 卵巢癌（n=47） 10.6 生殖细胞肿瘤（n=179） 8.4 非霍奇金淋巴瘤（n=93） 6.6 霍奇金病（n=177) 6.0 肺癌（n=537） 4.4 宫颈癌（n=72）（DDP+放疗） 2.7,注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者,恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高,Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285,肿瘤类型与VTE,肺栓塞发生率,北京协和医院曾回顾20022008年间43,967例实体恶性肿瘤住院患者 12
5、0例(0.27%)发生肺栓塞,Ma SQ, Lin Y, Ying HY, et al. Solid malignancies complicated with pulmonary embolism: clinical analysis of 120 patients. Chin Med J, 2010;123(1):29-33.,发病机制,高凝状态,血液淤滞,血管壁损伤,肿瘤相关促凝因子细胞因子促凝反应,肿瘤相关卧床体弱瘤栓肿瘤压迫,肿瘤相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮C因子损伤内皮,Virchows理论,癌症手术患者VTE发生率高达40,Hillen Ann Oncol 2000,预防
6、与治疗：临床问题,住院患者是否应该接受针对VTE的预防性抗凝治疗？ 门诊、可活动患者是否应该在全身化疗的同时进行预防性抗凝治疗？ 手术患者是否需要围手术期VTE预防？ 恶性肿瘤患者出现VTE，最佳的可以预防VTE复发的治疗药物？ 恶性肿瘤患者没有出现VTE，是否需要接受抗凝药物治疗以提高生存？,Lyman GH, et al. J Clin Oncol 25:5490-5505.,ENDORSE研究 全球VTE预防现状,Medical,Surgical,52% at risk for VTE (50% receive ACCP recommended prophylaxis),64% at r
7、isk for VTE,59% receive ACCP recommended prophylaxis,42% at risk for VTE,40% receive ACCP recommended prophylaxis,68,183例患者；32个国家，358个医疗机构 入组时间2006.8.22007.1.4,PROTECHT研究：化疗患者的血栓预防,那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险,2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件 血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者 (那屈肝素组4%，安慰剂组8.8。NNT = 22.7%),事件发生率,P=0.033,P=0.177,P=NS,低分子
8、肝素对普外科手术患者进行VTE预防,那屈肝素与安慰剂在接受普外科手术的癌症与非癌症患者中的比较 4498名病人，多中心、随机、双盲试验 33.5% 伴有癌症 那屈肝素 (0.3 mL 每天一次) vs. 安慰剂， 至少7天,Pezzuoli G et al. Int Surg 1989;74:205-10,术后出血较安慰剂组少 (p 0.01),0.36%,0.80%,0.09%,0.18%,患者 (%),0,1,0.5,0.09%,0.36%,p 0.05,p 0.05,NS,总死亡率,致死性PE,血栓栓塞性死亡率,依诺肝素用于肿瘤手术后VTE预防,151位行腹部和盆腔手术的肿瘤患者,来自日
9、本最新的多中心、开放式研究,113位于手术后24-36h内，皮下注射依诺肝素，20mg/次，q12h，使用14天,38位于手术后，使用间歇充气装置（IPC）,依诺肝素组,IPC组,Masato Sakon. et al., Thrombosis Research,2010,依诺肝素14天方案用于腹部和盆腔肿瘤术后VTE的预防，与IPC相比，更好地降低VTE发病率，且不增加出血风险。,1.2%,19.4%,低分子量肝素 vs. VKA 在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗,随机，开放标签试验，158名DVT患者 22.2% 合并癌症 那屈肝素 (0.1 mL/10 kg bid ，使用3 个月；
10、随后，如有需要，改为每天一次，再使用3个月) vs.醋硝香豆素 ,使用 3 至6 个月 (这在初始治疗后使用，初治：全部患者，那屈肝素0.1 mL/10 kg bid ，治疗至少3天),Lopez-Beret P et al. J Vasc Surg 2001;33:77-90,CONKO-004： 依诺肝素伴化疗治疗晚期胰腺癌,试验组：使用 依诺肝素100IU/kg， 每天一次，持续3月， 以后每天4000IU维持， 同时姑息性化疗。对照组：化疗同时， 未使用依诺肝素,3-12月后， 试验组VTE 发生率显著下降， 且不增加大出血 风险,312例晚期 胰腺癌患者,J Clin Oncol 2
11、8: 15s , 2010,结论 ：在进行细胞毒性药物化疗的晚期胰腺癌患者, 同时予依诺肝素治疗在深静脉血栓一级预防上是安全有效的。,VTE预防指南推荐,以上措施均需排除禁忌症及出血后实施,机械： IPC GCS药物： 低分子肝素 普通肝素 磺达肝癸钠 华法林,李XX，女，36岁，卵巢癌，做卵巢及部分宫体切除，扫荡盆腔淋巴结手术，术前血液学、凝血项及纤溶检查正常。未进行血栓预防治疗。,术中顺利，输血400ml，血浆400ml，术后六小时清醒，在术后监护室监护，血压、呼吸、心率、血气、血离子均正常，PT正常，APTT较对照缩短10”（12”），FDP724，蛋白C下降。,术后十二小时病人突然出现
12、烦躁不安,口渴，血压30mmHg，心率160次/分，咳血,呼吸急促，血氧下降，立即给予上呼吸机、升压药、胶体，立即排胸片、CT、凝血项,PT、APTT缩短。,诊断：肺栓塞？立即给予若宝思泰，tPA抗血栓肝素抗凝治疗，经过72小时抢救及溶栓治疗后好转，大约经过二周治疗脱离危险。,*接受了治疗或未经治疗的死亡率 基于EPI-GETBO 研究.1所估算VTE.事件,Cohen AT. Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine; 2005. 1Oger E. Thromb H
13、aemost. 2000;83:657-60.,事件数,25个欧盟国家总的VTE事件和死亡率*,静脉血栓栓塞症 （VTE） 主要的致死性疾病,每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,2 在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1 VTE住院患者致死率1=12% PE:老年患者中年死亡率达39%3 DVT: 老年患者中年死亡率达21%3,ACS. Breast cancer facts and figures. 2001. Anderson, et al. Arch Intern Med 1991. Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Me
14、d 1994;154(8):861-6. Clagett, et al. Chest 1995;108:312S-334S.,PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4,因素 分值,修正的Geneva评分,修正的Geneva评分 加拿大wells评分,因素 分值,体征 心率74-94次/分 +395次/分 +5下肢单侧消肿或有触痛 +4,症状单侧下肢疼痛 +3咯血 +2,体征 心率74-94次/分 +395次/分 +5下肢单侧消肿或有触痛 +4,PE可能性评估 总分低 03中等 410高 11,因素 分值,加拿大wells评分,因素 分值,体征 心率74-94次/分 +395次/分 +5下
15、肢单侧消肿或有触痛 +4,症状咯血 +1,体征 心率100次/分 +1.5有DVT的体征 +3,PE可能性评估(3级) 总分低 01中等 26高 7PE可能性评估(2级) 总分PE可能性小 04PE可能性大 4,易患因素 年龄65岁 +1既往DVT或PE病史 +31个月内有过外科手术或骨折病史 +2恶性肿瘤 +2,易患因素 既往DVT或PE病史 +1.5最近接受过手术或有卧床病史 +1.5肿瘤 +1,诊断标准 PE临床可能性低 中 高,排除肺梗塞肺动脉造影正常 + + +D-二聚体阴性(高敏感检测法) + + -肺通气-灌注扫描正常 + + +多排CT正常 + + ,明确诊断肺梗塞肺动脉造影提
16、示PE + + +肺通气-灌注扫描阳性 + +下肢静脉超声式近端DVT + + +多排CT提示PE + +,注：+有确诊价值；-无确诊价值；需进一步检查；诊断价值有争议可考虑进一步检查。,目前主要抗凝药物,普通肝素 需监测APTT，血小板计数 长期应用肝素可能会导致骨质疏松低分子肝素 无需常规监测 生物利用度接近90 严重出血并发症较少，较安全,维生素 K 拮抗剂 需常规监测INR值 易受许多药物及富含维生素K食物的影响Xa因子抑制剂磺达肝癸钠 高度选择性X因子间接抑制剂 安全性优良,抗凝药物作用的靶点,X因子,Xa因子,II因子,IIa因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,IX因子,VII因子,Xa因
17、子抑制剂,低分子肝素,普通肝素,维生素K拮抗剂,维生素K拮抗剂,CLOT： 低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药,6个月期间，低分子量肝素治疗癌症患者VTE复发显著低于口服抗凝药，并且无出血危险,Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153,对于肿瘤未发生转移试验组，LMWH治疗组 患者的病死率显著低于OAC治疗组,J Clin Oncol，200523(10)：21232129,36 Vs 20，P=0.03,利伐沙班显著减少了有症状复发性VTE事件,*优效性检验P=0.076；非劣效性检验p0.0001 *p0.0001,不良反应 Eins
18、tein-DVT研究中，两组的出血性事件没有显著差异,Buller HR，ASH Annual Meeting 2010 abstract 187.,FAMOUS试验：低分子量肝素的抗肿瘤作用,随机选取 未患有VTE 的肿瘤患者 （N=385）,LMWH，s.c,每天1次 5000IU/d 12个月,安慰剂 12个月,此外，Klerck等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者分别随机注射nadroparin或安慰剂，共治疗6周 ，平均随访1年。考察LMWH对没有患静脉血栓的晚期癌症患者生存时间的影响。J Clin Oncol 23:2130-2135, 2005 结果显示：注射LMWH组患者的生存
19、期平均为8个月，注射安慰剂组患者的生存期平均为是6.6个月，两组具有统计学显著差异。,第12个月 终点评价：Kaplan-Meier 法 55 Vs 36,J Clin Oncol 2004;10:19441948.,低分子量肝素抗肿瘤的多重机制,LMWH 抑制肿瘤细胞起源的内皮细胞，抑制其细胞外信号调节激酶（ERK）传导途径下游的磷酸化，干扰细胞的增殖,抑制恶性肿瘤的增殖,LMWH可显著降低bcl-2/bcl-xL二聚体的抗凋亡活性，从而诱导肿瘤细胞的凋亡,诱导恶性肿瘤细胞的凋亡,LMWH可以与b成纤维生长因子（bEGF）相互作用，发挥强大的抗血管生成作用,抗肿瘤血管生成,LMWH可通过抑制
20、乙酰肝素酶、抑制选择素等机制抑制肿瘤的浸润和转移,抑制肿瘤浸润和转移,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天）可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR2。,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治疗合并PE的患者应接受6-12个月以上的治疗,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗无抗凝禁忌症
21、晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗,抗凝相关风险,肿瘤常同时存在VTE复发和出血风险，抗凝剂应用复杂肿瘤所致出血（如血小板减少，肿瘤侵犯血管），并非所有出血是抗凝强度所致1,2。华法林治疗窗窄，其活性受多种药影响,预防与治疗：抗凝药物的使用,减少不良事件，提高患者生活质量,新的抗凝血药的药代动力学特性,药 物 代 谢 半衰期 剂 量 监 测,阿加曲班 100% 肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3 .baselinePTT比伐卢定 75% 蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePTT25% 肾
22、水解 0.125mg/kg/hr 磺达肝癸钠 100% 肾 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose,治疗DVT的新抗凝药物,凝血酶抑制剂,非口服用药 lepirudin * desirubin*bivalirudin * argatroban* 经口服用药 Dabigatran,Xa抑制剂,非口服用药 Fondaparinux* 经口服用药 Rivaroxaban ApixabanYM150 DU-176bLY517717 PRT054021,*FDA批准 2008.10,涉及癌症患者VTE防治的国外指南,美国胸科医师学会指南（ACCP指南）美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指南（ASCO指南）欧洲临床肿瘤学会指南（ESMO指南）美国国立综合癌症网络指南（NCCN指南）,Lyman GH, et al. published online ahead of print October 29, 2007. J Clin Oncol. 2007;25. doi:10.1200/JCO.2007.14.1283.,18万平方米1200张床血液肿瘤800床,谢 谢！,
