1、赫赛汀在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中的临床应用,HER2的认知 赫赛汀的作用机制 关键性临床研究 安全性回顾分析,赫赛汀研发过程,美国上市,Phase I-III,HER2 cloned,1998,1992-1995,1985,2002,中国上市,2004,一线联合多西紫杉醇新适应症,2006,欧洲、美国等：辅助治疗适应症,2007,推荐用于联合芳香化酶抑制剂治疗HER2与激素受体阳性的转移性乳腺癌,2008,中国：辅助治疗适应症,1987著名杂志科学发表HER2对乳腺癌的意义,HER2 HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要的预后因子 HER2是肿瘤复发和生存期长短的独
2、立预后因子,HER2阳性定义,IHC 3+,CISH +,FISH +,或,或,中华病理学杂志2006;35:631-623,中华病理学杂志2006;35:580-583,HER2的认知 赫赛汀的作用机制 关键性临床研究 安全性回顾分析,赫赛汀靶向HER2的人源化单抗,95% 人源化, 5% 鼠抗，具有高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和特异性，显著降低免疫原性(HAMA),用于治疗HER2阳性乳腺癌 MBC：生存率提高达45% EBC：复发风险降低近52%,HER2的认知 赫赛汀的作用机制 关键性临床研究 安全性回顾分析,赫赛汀辅助治疗已在全球多个国家获得批准,Chile,Columbia,
3、Dominican Republic,Ecuador,Norway,EU,USA,Guatemala,Iceland,India,Israel,Bosnia-Herzegovina,Mexico,New Zealand,Nicaragua,Pakistan,Philippines,Russia,South Korea,Switzerland,Australia,CHINA,赫赛汀显著提高HER2阳性EBC患者的治愈率,赫赛汀为乳腺癌辅助治疗近年来的突破性进展,疾病相关复发风险降低百分比,0,10,20,30,40,17%,42%,46%,31%,CEF vs CMF Levine 2005,A
4、C T vs AC Henderson 2003,Piccart 2005,三苯氧胺 vs 安慰剂 Fisher 2004,DAC vs FAC Martin 2005,28%,HER2 + & HER2 -,Romond 2005,50,52%,HER2 +,化疗+赫赛汀 vs 化疗,化疗 赫赛汀 vs 化疗,2005 ASCO,aBased on small subgroups of patients with HER2-positive breast cancer; bDDFS; CTx, chemotherapy; AC, doxorubicin, cyclophosphamide;
5、P, paclitaxel; T, docetaxel; Carbo, carboplatin; V, vinorelbine; CEF, cyclophosphamide, epirubicin, 5-fluorouracil,超过13,000例病例，证实赫赛汀治疗持续无病生存获益（DFS）的研究,3,4,5,4,Gianni et al 2008; Gianni et al 2009; Joensuu et al 2009; Slamon et al 2006; Perez et al 2007; Smith et al 2007; Spielmann et al 2007,3,3,中位随
6、访时间, 年,DFS 获益,B-31 / N9831 ACPH,HERA 化疗赫赛汀 1 年,FinHera VH / THCEFb,BCIRG 006 ACTH,TCH,n=231,0,1,2,倾向赫赛汀治疗,倾向非赫赛汀治疗,HR,1年赫赛汀治疗始终降低33的死亡风险,0,1,2,B-31 / N9831 ACPH,3,HERA CTxH 1 year,2,OS 获益,BCIRG 006 ACTH,3,TCH,3,倾向赫赛汀治疗,倾向非赫赛汀治疗,HR,5,FinHer VH / THCEF,n=231,中位随访时间, 年,Gianni et al 2009; Joensuu et al
7、2009; Slamon et al 2006; Perez et al 2007; Smith et al 2007,P=NS,NSABP B-31 NCCTG N9831 临床研究,NSABP B-31,NCCTG N9831,Arm 1,Arm 2,Arm A,Arm B,Arm C,= 阿霉素 60 mg/m2 ，环磷酰胺 600 mg/m2 q 3 wk x 4,= 紫杉醇 175 mg/m2 q 3 wk x 4,=紫杉醇 80 mg/m2/wk x 12,= 赫赛汀 4mg/kg 首剂+ 2 mg/kg/wk x 51,对照组: ACT,研究组: ACT+H,Romond et
8、al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,N9831/B-31中位随访三年的无病生存期仍有显著优势,*Intent to treat events: recurrent disease, contralateral bc, 2nd primary, death,Perez et al, ASCO 2007,B-31/N9831 生存期中位随访三年,Number at risk,258 (36%) of the 710 events needed for final analysis have occurred unadjusted HR=0.65 (95%CI:
9、 0.51-0.84) P=0.0007,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,Follow-up (yrs),Alive (%),AC T,211,562,898,1,376,1,863,89.4%,95.9%,*Intent to treat,92.7%,Small difference to date, but virtually all patients on control arm went on to received trastuzumab at relapse.,Perez et al, ASCO 2007,B-31/N9831研究远处转移风险分析,随机分
10、组后年,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,6,4,2,0,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,4.1%,0.8%,开始赫赛汀治疗后时间(年),AC PH n=850, 31 CHFs, 0 心源性死亡,AC P n=814, 4 CHFs, 1 心源性死亡,Tan-Chiu et al 2005,NSABP B-31: 心脏不良事件的累积发生率,差异 3.3%,患者 (%),平均 LVEF的变化 -95% 可信区间,64,62,60,58,Baseline,Post-AC,6 Month,9 Month,18 Mo
11、nth,LVEF,N=654,N=793,ACT (N=903),ACT+H (N=947),Perez et al, ASCO 2007,NSABP B-31 NCCTG N9831 结论,赫赛汀联合化疗可以降低52的复发风险，降低35的死亡风险 赫赛汀联合化疗平缓了复发高峰 赫赛汀有良好的心脏耐受性和安全性。赫赛汀引起的LVEF下降是可逆的随着使用赫赛汀时间的延长，LVEF可以恢复到基线水平。,HERA 临床研究,HERA研究设计,初始治疗 (手术,化疗,放疗),随机分组,赫赛汀 q3w 二年,对照组,赫赛汀 q3w 一年,肿瘤过度表达HER2（IHC检测为3+水平） 或HER2基因扩增（
12、FISH试验阳性） 的早期乳腺癌患者,HERA 研究终点,首要终点 无病生存期 1-年赫赛汀治疗组 vs 观察组 2-年赫赛汀治疗组 vs 观察组 次要终点 总生存, 无复发生存, 远处转移无病生存, 安全性 1-年赫赛汀治疗组 vs 观察组 2-年赫赛汀治疗组 vs 观察组 比较无病生存,总生存, 无复发生存, 远处转移无病生存, 安全性 1-年赫赛汀治疗组 vs 2-年赫赛汀治疗组,DFS, disease-free survival; OS, overall survival; RFS, relapse-free survival,1703,1591,1434,1127,742,383,
13、140,1698,1535,1330,984,639,334,127,No. at risk,无病生存期 (ITT分析): 2-年中位随访时间,100,80,60,40,20,0,Patients(%),随机分组后月,12,36,赫赛汀1年治疗组（n=1703),观察组（n=1698),0,18,6,24,30,Events,HR,95% CI,p value,0.64,0.54, 0.76,0.0001,3年 DFS,80.6,74.3,218,321,6.3%,HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006,1703,1627,
14、1498,1190,794,407,146,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Months from randomisation,观察组,No. at risk,1698,1608,1453,1097,711,366,139,总生存期 (ITT分析): 2-年中位随访时间,1 年赫赛汀治疗组,Events,HR,95% CI,p value,0.66,0.47, 0.91,0.0115,3-year OS,92.4,89.7,0,59,90,2.7%,HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006,HERA
15、研究结论,化疗序贯一年的赫赛汀治疗可以降低36的HER2阳性乳腺癌的复发风险 化疗序贯一年的赫赛汀治疗可以降低34的HER2阳性乳腺癌的死亡风险,BCIRG006 临床研究,4 x AC 60/600 mg/m2,4 x Docetaxel 100 mg/m2,6 x Docetaxel and Carboplatin75 mg/m2 AUC 6,1 Year Trastuzumab,N=3,222,1 Year Trastuzumab,ACT,ACTH,TCH,Her 2+ (Central FISH)N+ or highrisk N-,4 x AC 60/600 mg/m2,4 x Doc
16、etaxel 100 mg/m2,BCIRG 006,Stratified by Nodes and Hormonal Receptor Status,Slamon, et al., SABCS 2005,Absolute DFS benefits (from years 2 to 4): ACTH vs ACT: 6% TCH vs ACT: 5%,% Disease Free,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,5,Patients,Events,1073,192,AC-T,1074,128,AC-TH,1075,142,TCH,81%,87%,86%,77
17、%,83%,82%,87%,93%,92%,HR (AC-TH vs AC-T) = 0.61 0.48;0.76 P0.0001,HR (TCH vs AC-T) = 0.67 0.54;0.83 P=0.0003,Year from randomization,DFS 分析,Slamon, et al., SABCS 2005,OS分析,HR (AC-TH vs AC-T) = 0.59 0.42;0.85 P=0.004,HR (TCH vs AC-T) = 0.66 0.47;0.93 P=0.017,% Survival,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3
18、,4,5,Patients,Events,1073,80,AC-T,1074,49,AC-TH,1075,56,TCH,97%,99%,98%,93%,97%,95%,92%,91%,86%,Year from randomization,Slamon, et al., SABCS 2006,DFS 亚组分析,Slamon, et al., SABCS 2006,OS 亚组分析,Slamon, et al., SABCS 2006,BCIRG 006 心脏源性死亡和充血性心衰（CHF）发生数,第一次中期分析,Slamon, et al., SABCS 2006,58,BCIRG 006 平均
19、LVEF 第二次中期分析,59,60,61,62,63,64,65,66,0,LVEF points %,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,Time since randomization (days),AC-T (N=1014),AC-TH (N=1042),TCH (N=1030),AC-T,TCH,AC-TH,Slamon, et al., SABCS 2006,BCIRG006 结论,赫赛汀和非蒽环类的化疗方案联用证实有效，且疗效与含蒽环类的化疗方案联用相近，同样可以用于HER2阳性乳腺癌的辅助治疗 赫赛汀联合非蒽环类的化疗方案比联合含蒽
20、环类的化疗方案CHF发生率低,FinHer 临床研究,FinHer 试验设计,502名患者 多西紫杉醇,507名患者 长春瑞滨,1010名患者 早期乳腺癌 pN+ or pN0 (肿瘤 2 cm, PR-),随机,115 名患者 HER2 +,116名患者 HER2 +,随机,随机,57 名患者赫赛汀治疗组,58 名患者观察组,58 名患者赫赛汀治疗组,58 名患者观察组,9 周,FinHer研究38个月的随访结果,5年随访数据分析不能显示 RFS 和 OS 的生存获益,aMedian follow-up 5 years (62 months) at database closure (15
21、Aug 07),Median follow-up DDFS HR p value OS HR p value,3 years0.42 0.0010.41 0.07,Joensuu 2006,5 years0.65 0.120.55 0.09,Joensuu 2009a,FINHER-5年随访的结果（09 St.Gallen大会公布）,FinHer 研究未证实9周的赫赛汀治疗对HER2阳性可手术乳腺癌患者有获益 首要研究终点未达到: 远处转移无病生存 (和总生存) 在9周赫赛汀治疗组患者无显著差异 无可比性数据对照: HER2阳性可手术乳腺癌的标准治疗为1年. FinHer 研究未进行9周和1年
22、赫赛汀治疗的对照 1年赫赛汀治疗仍为标准治疗: 4项大型临床研究 (NSABP, NCCTG, BCIRG 和 HERA) 入组超过 13,000例患者 持续显示1年的赫赛汀治疗提供HER2阳性可手术乳腺癌患者最佳的治愈机会,HER2的认知 赫赛汀的作用机制 关键性临床研究 安全性回顾分析,10年的临床应用经验证明赫赛汀良好的心脏安全性,HERAc NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006,H 1 year AC TH AC TH AC TH TCH,3.0 NR NR 18.0 8.6,a 由于评估标准不同因而无法比较相关数据; b另有1例患者在参与一项新的蒽环类研究
23、期间接受研究治疗后发生左右心室致死; c中位随访1年 LVEF, 左心室射血分数; an, 阿那曲唑; cum, 累积发生率,EBC 试验 (赫赛汀治疗1年),Slamon 等人2001, 2006; Marty 等人2005; Kaufman 2006; Perez 等人2008; Rastogi 等人2007; Smith 等人2007,0.6 3.8cum (5yr) 3.3cum (3yr) 1.9 0.4,0 0 0 0 0,治疗组,无症状性 LVEF 降低, %a,重度 CHF, %,心性死亡, n,关键性临床研究：赫赛汀治疗的心脏事件是可逆的(HERA),多数情况下，赫赛汀持续治
24、疗的患者LVEF能保持稳定或恢复至基线情况,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,-100,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,LVEF (%),Study day,赫赛汀治疗1年组 (n=51),根据左心室射血分数(LVEF)的 赫赛汀辅助治疗方案选择指导原则,LVEF 检查时间表- 赫赛汀治疗前- 治疗4-8个月期间- 治疗12个月时- 有临床需要时,对化疗方案选择方面无明显限制 赫赛汀不宜同蒽环类药物同时使用,LVEF 检查时间表- 赫赛汀治疗前- 每三个月一次- 有临床需要时,化疗后使用赫赛汀单药序贯治疗 赫赛汀可联合不含蒽环类的化疗药物,临床慎用,LVEF 50%,LVEF 40-50%,LVEF 40%,左室射血分数(LVEF) 基线值评估 首选：心超 亦可选用：MUGA扫描,准确的 HER2 评估,HER2 阳性,结论,赫赛汀可以明显减少HER2阳性乳腺癌复发和死亡风险，提高HER2阳性乳腺癌治愈率 赫赛汀和不同的化疗方案联合或序贯，都能使HER2阳性患者明显获益 临床心脏不良事件的发生率为2-4%, 且大部分是可逆的 一年的赫赛汀辅助治疗是最有价值且具有最多循证医学证据的方案,
