1、1,糖尿病治疗中 胰岛素剂型的选择及应用,郑州大学第二附属医院内分泌科 张苏河,2,主要内容,胰岛素的一般知识 胰岛素应用的理念 胰岛素剂型介绍 治疗方案,3,胰岛素的结构代谢及作用,1、胰岛素的结构,4,胰岛素的结构代谢及作用,2、人、猪、牛胰岛素结构区别,5,胰岛素的结构代谢及作用,3、胰岛素代谢胰岛素进入肝脏后，约半数被肝摄取并分解。余一半进入体循环。半衰期58分钟，胰岛素与其受体结合发挥作用，其受体广泛公布于各组织中，主要在肝脏、肌肉及脂肪组织。,6,胰岛素的结构代谢及作用,4、胰岛素生理作用 在肝脏：促进肝糖原合成，阻止肝糖原 分解，抑制糖异生。 在脂肪细胞：促进葡萄糖摄取，增进脂肪
2、合成，抑制脂肪降解及酮体生成。 在肌细胞：促进蛋白合成，抑制蛋白分解。,7,胰岛素治疗适应症,1、1型糖尿病 2、糖尿病急性并发症:糖尿病酮症酸中毒；糖尿病非酮症高渗昏迷；乳酸性酸中毒。,8,胰岛素治疗适应症,3、2型糖尿病 口服降糖药疗效不好或过敏者 严重感染，外伤，大手术前后 心梗、脑血管意外等应激情况 严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病,9,胰岛素治疗适应症,3、2型糖尿病 伴有严重并发症如：肾脏病变、神经病变、视网膜病变等。 合并妊娠或妊娠糖尿病。 初发糖尿病早期应用强化治疗，胰岛B细胞休息,10,胰岛素治疗适应症,4、继发性糖尿病胰腺炎胰腺切除库兴综合征 肢端肥大症等,胰岛素使用原则,
3、饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应,12,主要内容,胰岛素的一般知识 胰岛素应用的理念 胰岛素剂型介绍 治疗方案,13,胰岛素应用的理念,糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞功能的意识选择理想胰岛素剂型，构建“生理胰岛素曲线”特殊情况下胰岛素的灵活应用,14,正常人胰岛素的双时相分泌,15,Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996.,75 50 25 0,Time,4:00,8:00,12:00,16:00,20:00,24:00,28:00,32:00,Breakfast,Lunch,Dinner,正常胰腺的胰岛素分泌曲线,Pl
4、asma Insulin (U/mL),16,1型糖尿病的发病机制,正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状目前认为，1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病,17,1 型糖尿病胰岛炎,18,1型糖尿病 的发病机制 环境因素,目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及化学物质的摄入是环境因素的导火索,19,1型糖尿病的自然病程,细胞 (T CELL) 自身免疫,第一时相胰岛素分泌消失 (IVGTT),糖耐量异常 (OGTT),100%,0%,20,1型糖尿病胰岛功能,环境因素启动胰岛细胞自身免疫反应 胰岛组织炎
5、症胰岛细胞破坏 残存少量B细胞,分泌少量胰岛素 多数患者胰岛细胞完全破坏,胰岛素水平极低,21,2型糖尿病B细胞缺陷,胰岛素分泌缺陷 胰岛素脉冲式分泌的异常 高频脉冲幅度减低，规律性减退 次昼夜脉冲规律性减退,International Textbook of Diabetes Mellitus John Wiley & Sons, Inc,22,2型糖尿病B细胞缺陷,胰岛素分泌缺陷 葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变 选择性丧失对葡萄糖的敏感性 病程早期以1相分泌缺失为特征 胰岛素原不能有效转换为胰岛素 细胞数量减少,International Textbook of Diabetes Mell
6、itus John Wiley & Sons, Inc,23,2型糖尿病B细胞缺陷,细胞功能进行性丢失英国前瞻性糖尿病研究UKPDS结果显示，无论采取何种治疗手段糖尿病患者胰岛细胞功能均进行性丧失，其原因可能有糖毒性作用，线粒体功能障碍和糖脂共同毒性作用。糖尿病时胰岛细胞数量明显减少，,24,2型糖尿病胰岛素1相分泌丧失,胰岛素,正常人,IGT/糖尿病,时间,Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673678,25,胰岛素原增多,正常人分泌的胰岛素原占总胰岛素的比例2% 2型糖尿病患者分泌的胰岛素原比例高达5% 8%,Kahn SE, et al.
7、 Diabetes 1997; 46: 1725-32,26,2型糖尿病: 胰岛细胞功能渐进性衰退,年数,0,20,40,60,80,100,-细胞功能 (% ),10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,细胞功能衰退可作为一 种程序成为DM演变过程 的一部分。由基因决定。,在发病前约10年细胞功能已经开始下降,27,细胞功能衰退是DM演变过程的一部分。 细胞功能越差，血糖易波动，不稳定。 用人为的因素干预细胞功能衰退的进程生活方式的干预避免促泌剂滥用适时应用胰岛素,28,2-型糖尿病： 病程演变中胰岛素应用的意义,初诊时应用恢复胰岛细胞功能 促泌剂前应用 延缓残存
8、胰岛细胞功能衰退 促泌剂后应用激素替代疗法,29,伴严重高血糖的新诊2-DM患者经短期胰岛素强化治疗能使血糖长期理想控制。B细胞功能改善，尤其是第一时相恢复可能得益于血糖的下降。Diabetes Care 27:2597-2602,2004,30,可能机制,当B细胞与高浓度葡萄糖相对短期接触后发生可逆性功能缺陷“葡萄糖失敏感性”。FBG5.6mmol/L，胰岛素一相分泌减少FBG6.4mmol/L，胰岛素一相分泌消失一旦高血糖状态缓解，葡萄糖刺激的胰岛素分泌在数量和质量上得到改善。,31,糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞功能的意识选择理想胰岛素剂型，构建“生理胰岛素曲线”特殊情况下胰岛素的灵活
9、应用,32,生理性胰岛素分泌与血糖关系,150,100,50,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basal insulin,Basal glucose,Insulin (U/mL),Glucose (mg/dL),Time of Day,33,主要内容,胰岛素的一般知识 胰岛素应用的理念 胰岛素剂型介绍 治疗方案,34,药用胰岛素种类 来源,动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素人胰岛素 半生物合成人胰岛素基因重组人胰島素胰岛素类似物,35,四、药
10、用胰岛素种类,超短效 速效胰岛素类似物： Aspart, Lispro 短效胰岛素 可溶性胰岛素 中效胰岛素 锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH 长效胰岛素 锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : Detemir，Glagin,36,胰岛素制剂的作用时间,37,胰岛素制剂的作用时间,短效 诺和灵R 注射途径 皮下注射 胰岛素作用时间(h) 起效 0.5h 高峰 2 4h 持续 4 8h 注射时间 餐前15 30min,38,39,胰岛素制剂的作用时间,超短效 Aspart 注射途径 皮下注射 胰岛素作用时间(h) 起效 5min-15min 高峰 1h 持续 2 4h 注射时间 餐前即刻,40,速
11、效胰岛素类似物,Aspart：诺和锐 将胰岛素B链上28位脯氨酸替换成门冬氨酸而成 与锌离子亲和力较低， 吸收快，代谢快，作用时间短,41,Pro,-Asp,诺和锐（门冬胰岛素）,42,诺和锐与人胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,诺和锐,常规人胰岛素,时间（小时）,起效时间：5-15min达峰时间：40-50min最大作用时间：1-3h持续时间：3-5h,43,胰岛素制剂的作用时间,中效 注射途径 皮下注射 胰岛素作用时间(h) 起效 1 h 高峰 4 10h 持续 10 16h 注射时间 早餐或晚餐前30min1h,型 糖
12、 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变 晚餐前0.1-0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH(如诺和灵N) 必要时早晚各一次中效,诺和灵 N(中效) (特充、瓶装,笔芯),45,NPH不能模拟生理基础胰岛素分泌,46,胰岛素制剂的作用时间,长效 鱼精蛋白锌胰岛素(PZI) 注射途径 皮下注射 胰岛素作用时间(h) 起效 6 10h 高峰 16 18h 持续 24h 注射时间早餐前1h或睡前,47,超长效胰岛素类似物,Detemir： 在B链29位上增加C14脂肪酸的侧链 去掉B链30位苏氨酸 与血液或靶组织中的白蛋白结合，延长半衰期,48,甘精胰岛素的结构,1
13、. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 链,B 链,1,15,10,5,10,15,20,Asn,30,Gly,Arg,Arg,5,10,15,19,25,1,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代 B链的C端加了两个精氨酸 因此称为“甘精胰岛素”,真正的24小时基础胰岛素类似物,49,胰岛素制剂的作用时间,预混效 诺和灵R 诺和灵R 注射途径 皮下注射 胰岛素作用时间(h) 起效 0
14、.5h 高峰 h 持续 h 注射时间 餐前15 30min,50,预混型人胰岛素(诺和灵 30R或诺和灵50R每日注射两次,诺和灵 30R或50R (瓶装或笔芯),诺和灵 30R或50R=2/3日剂量 早餐前30分 诺和灵 30R或50R=1/3日剂量 晚餐前30分,51,预混胰岛素不能模拟基础和餐时生理分泌,52,预混型胰岛素类似物,超短效胰岛素类似物与鱼精蛋白结合的超短效胰岛素类似物预先按照一定的比例混合： 诺和锐30 诺和锐50 诺和锐70 很好地模拟了生理性胰岛素分泌！,53,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,54,诺和锐30与人30R胰岛素对比,55,主要内容,胰岛素的一般知识 胰
15、岛素应用的理念 胰岛素剂型介绍 治疗方案,56,1型糖尿病胰岛素治疗,高度个体化 开始胰岛素剂量为0.5-1U/公斤(体重)/天 每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制,57,1型糖尿病胰岛素治疗,注意: 1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品 2. 注意夜间低血糖，睡前加餐 3. 注意血糖高低, 波动大时，可考虑加用口服药 4. 运动前进餐，饮食、运动要定时定量 5. 感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量 6. 进食少，适当减少胰岛素量, 避免低血糖 7. 应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素,58,1型糖尿病胰岛素治疗方案(1),基础餐前加強疗法,每日注射4次,诺和灵 R(
16、瓶装,笔芯),诺和灵 N(瓶装,笔芯),诺和灵 R 20-45% 早餐前30分钟 诺和灵 R 20-30% 午餐前30分钟 诺和灵 R 20-30% 晚餐前30分钟 诺和灵 N 20-30% 睡前注射,59,预混型人胰岛素(诺和灵 30R或诺和灵 50R每日注射两次,1型糖尿病胰岛素治疗方案(2),诺和灵 30R或50R (瓶装或笔芯),诺和灵 30R或50R=2/3日剂量 早餐前30分 诺和灵 30R或50R=1/3日剂量 晚餐前30分,60,三次注射法： R，R，R+ N,早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐,上午 下午 夜间,R R R NPH,61,三次注射法： R，R，R，长效
17、胰岛素类似物,早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐,上午 下午 夜间,R R RGlargine,62,四次注射法：R，R，R，N,早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐,上午 下午 夜间,R R R NPH,63,2型糖尿病的治疗 胰岛素与口服制剂的联合应用 补充治疗,64,目前没有统一的起始治疗方案,2型糖尿病: 起始治疗,65,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素 一般睡前中效或长效 空腹血糖满意后 白天餐后血糖可以明显改善 早餐前 NPH 联合口服降糖药 改善晚餐后血糖 (每日2次胰岛素注射, 停胰岛素促分泌剂),66,口服药失效后胰岛素的起始方案,加用每日1次NPH
18、或长效胰岛素类似物 优点：方便，易于接受 缺点：血糖控制不如次注射预混胰岛素类似物；每日2次预混胰岛素类似物 满足以上所有要求,67,随着病情的进展，大多数患者将需要 通过胰岛素治疗来,适时启用基础胰岛素,可以简便地模拟生理胰岛素分泌，减少低血糖事件,达到血糖控制目标并保持A1C达标,中国糖尿病防治指南 2004版 Diabetes Care 2006, 29(8):1963-72Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239,型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变 晚餐前0.1-0.2单位/公斤
19、体重中效胰岛素NPH(如诺和灵N) 必要时早晚各一次中效,诺和灵 N(中效) (特充、瓶装,笔芯),69,2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗,- 继 续 口 服 降 糖 药 物 治 疗 ， 原 口 服 药 剂 量 不 变,- 从 早 餐 前 或 晚 餐 前 0.1 - 0.2 u/公 斤 体 重 预 混 胰 岛 素 (如 诺 和 灵 30R、50R或诺和锐30) 开 始,2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗如 果 必 要，每 3-4 天 增 加 剂 量 2-4 u血 糖 控 制 空 腹 血 糖小 于 6.1mmol/L，餐后2小时血糖小于 8.0mmol/L 日 胰 岛
20、素 需 要 量 30-36 u， 停 止 口 服 降 糖 药 ， 采 用 胰 岛 素 替 代。,71,2型糖尿病的胰岛素替代治疗,理由 口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效） 胰岛B细胞胰岛素分泌的进行性减退 血糖控制需更严格 出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗 出现严重并发症,72,替代治疗停用口服降糖药物，改为胰岛素替代: 两次早晚餐前诺和锐30或预混胰岛素 三次注射法 R，R，R+N或 诺和锐，诺和锐，诺和锐长效类似物 四次注射法 R，R，R，N或长效 胰岛素泵治疗,73,胰岛素强化治疗初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要4050单位； 多数病人可从每日182
21、4单位开始。国外主张 1型病人按0.50.8u/Kg体重,不超过1.0； 2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重,74,胰岛素强化治疗一日量分配,早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小RI 2530% RI 1520% RI 2025% NPH20%胰岛素泵（CSII）40%持续低速皮下注射早餐前追加20%,中餐前和晚餐前各15%睡前10%(可少量进食),75,胰岛素治疗方案的调整,调整幅度：每次调整24u，全日调整10u 增加睡前剂量时应考虑空腹与餐后的关系 除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量 一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40u,76,胰岛素给药方法,皮下注射 肌肉注射 静
22、脉输注 胰岛素泵输注 其他研究中的给药方式（粘膜吸收、肺吸入、口服等）,77,目前短效胰岛素治疗的问题,皮下注射起效时间慢 作用时间长 早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高 餐前30分钟注射胰岛素依从性差,临床需要起效更快的胰岛素制剂速效胰岛素类似物,78,要求餐时胰岛素制剂,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌,79,促泌剂继发性失效后： 胰岛素替代疗法,两次早晚餐前预混胰岛素 三次注射法R，R，R+N/R，R，R长效胰岛素类似物（早/晚） 四次注射法R，R，R，N/R+N，R，R，N,80,两次早晚餐前预混胰岛素,早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 午餐,上午 下午 夜间,30R,30
23、R,81,三次注射法：R，R，R，,早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐,上午 下午 夜间,R R R,82,三次注射法： R，R，R+ N,早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐,上午 下午 夜间,R R R NPH,83,三次注射法： R，R，R，长效胰岛素类似物,早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐,上午 下午 夜间,R R RGlargine,84,四次注射法：R，R，R，N,早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐,上午 下午 夜间,R R R NPH,85,四次注射法：R+N，R，R，N,早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐,上午 下午 夜间,R R RNP
24、H NPH,86,胰岛素调节,每35天，调整一次 每次以增减24单位为妥 剂量调整，直至达到血糖控制目标,87,胰岛素调节,注意事项每餐主食量相对固定注射部位、深度，运动量大小、情绪变化病人有无低血糖症状,88,胰岛素治疗方案的调整（一）,主要依据血糖监测一般为空腹及三餐后2小时，必要时监测其他时间点 监测频率：1/日2/周1/周1/2周1/月 调整频率：酌情2/周1/周1/2周1/月 调整幅度：每次调整26单位，全日调整20单位 减量幅度增量幅度 除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量 全日胰岛素剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40单位,89,胰岛素治疗方案的调整（二）,
25、由动物胰岛素向人胰岛素转换时，全日血糖控制均差剂量不变；血糖控制尚可剂量减少1520% 不同品种胰岛素的调整R , 30R , 50R , N 黎明现象或Somogyi效应餐后2小时血糖较高而下次餐前又有低血糖时，餐前胰岛素注射时间前提分餐、两餐之间加餐 住院时 / 出院后方案的调整,90,胰岛素应用的进步,1、胰岛素笔2、高压无针注射仪3、胰岛素泵4、口腔吸入给药5、口服胰岛素,91,什么是胰岛素泵,人体的胰腺平均每8至13分钟就分泌一次胰岛素，这是设计胰岛素泵的生理依据。 胰岛素泵是电池驱动，大小如BB机的胰岛素输注装置，可以24小时佩戴，通过一个细细的小软管将胰岛素输注到患者腹部皮下。,
26、胰岛素泵技术的发展,80年代中期 ：体积较大，操作复杂 90年代后期 ：体积小，操作方便，调节剂量精确 21世纪： 智能化，和血糖探头结合,93,胰岛素泵（Insulin Pump）, 持续皮下胰岛素输注（CSII） 胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续24小时向患者体内输入微量胰岛素。 胰岛素泵两种输注方式 基础输注率 （Basal rate) 控制两餐间和夜间的血糖的基础胰岛素 餐前负荷量 ( Bolus) 控制餐后血糖和高血糖校正所需的胰岛素量,正常胰腺,正常状态下，胰腺分泌胰岛素的量随着血糖水平的 变化而增减。,血浆 胰岛素 （U/mL）,小时,Polonsky KS et a
27、l, N Engl J Med 1996.,95,胰岛素泵的基本原理,模拟胰岛细胞生理功能，24小时连续动态补充胰岛素，输注方式分为基础量和餐前量。基础量：持续微量输注，模拟人体正常的胰岛素基础分泌规律，主要用于控制夜间、空腹及餐前血糖。 大剂量：主要用于控制餐后血糖，模拟人体用餐后胰岛素的快速分泌。,96,治疗的胰岛素泵基本原理,基础率：预设的持续输注的短效胰岛素满足代谢需要,大剂量：提供进食碳水化合物所需的胰岛素,12 am,12 am,Meal Bolus,12 pm,6,5,4,3,2,1,补充大剂量，解决高血糖,运动时使用减量的基础率,增加基础率，克服黎明现象,97,CSII可以使血
28、糖控制水平更加平稳,400 800 1200 1600 2000 2400,Tissue Glucose (mg/dl),100,200,300,400,0,Day 1: MDI,Day 2: MDI,Day 3: CSII,Behre u.a.: 36. DDG Tagung Aachen, Abstract 19-01 in Diabetes und Stoffw. 10 Suppl.1 (2001), 126,监测从MDI转成CSII过程中共72小时的血糖图,98,胰岛素泵给药特点,胰岛素的输注与胰岛素的需求相配和 根据胰岛素的需求设置多段基础率 通过餐前大剂量功能随时补充胰岛素 持续皮
29、下胰岛素输注（CSII）是目前最符合生理状态的胰岛素输注方式,99,胰岛素泵治疗的基础率剂量,交叉观察研究发现平均基础率的分段为4.6段76%的患者需要在黎明增加剂量预防黎明现象 90%的患者在运动中基础率的需求减少*,ADA Abstract Session 2002 Lee S, Cao M Diabetes 51 (Supplement 2) 1917 2002,100,禁食状态下胰岛素的应用,胰岛素泵 长效胰岛素类似物 输液泵持续胰岛素输注 持续胰岛素静点,101,肝功能异常时降糖药物的选择,OHA对肝脏的毒性 肝功异常时对OHA代谢的影响,102,对肝脏有毒性作用的OHA,促泌剂：有
30、毒性作用，与剂量相关，少见。 A葡萄糖苷酶抑制剂：少见。 噻唑烷二酮类：在2-DM对比试验中ALT升高发生率大于正常3倍，少见。 双胍类：个案报导。,103,几种特殊情况胰岛素治疗,1、糖尿病围手术期处理术前仃用口服降糖药，改用短效胰岛素术中输葡萄糖时34克糖用1单位RI术中23h测一次血糖，使血糖保持在712mmol/L，或尿糖+术后若不能进食，输葡萄糖方法如术中若能进食，胰岛素可改皮下注射,104,几种特殊情况胰岛素治疗,2、糖尿病合并妊娠和妊娠糖尿病妊娠期间禁用一切口服降糖药物最好用人胰岛素妊娠随月份增加胰岛素量可增加 妊娠期肾糖阈低，监测以血糖为准分娩后胰岛素用量减少,105,几种特殊情况胰岛素治疗,3、糖尿病酮症酸中毒必须用短效胰岛素主张用小剂量胰岛素静脉点滴法每12h测血糖、尿糖、酮体、电解质等尿酮体转阴后，过渡到常规治疗该方法优点：简单易行，减少低血糖、低血钾及脑水肿发生,106,胰岛素治疗副作用,1、低血糖反应 2、过敏反应3、胰岛素水肿 4、屈光不正5、皮下脂肪萎缩6、高胰岛素血症、肥胖 7、胰岛素抵抗,107,影响胰岛素作用的因素,1、胰岛素种类 2、合并感染 3、病情轻重 4、胰岛素抗体产生5、注射部位及途径6、精神因素、饮食、运动,108,谢谢,
