1、1,H 型高血压防治措施,山西省煤炭中心医院 李友文,9/12/2018,同型半胱氨酸制病机制,氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤 破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态 引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成,Stroke. 2004;35:345-347.,Homocysteine (Hcy) :含巯基的氨基酸，蛋氨酸的中间代谢产物,1969,冠状动脉,血脑屏障,眼底血管,外周静脉,9/12/2018,受遗传和环境因素影响 中国75%的高血压患者伴有高Hcy,六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安）,N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报(医学
2、版) 2007(39) 中华医学杂志 2008，88（42）:2957-2961,MTHFR TT基因型频率高 我国：25 美国：112叶酸严重缺乏 我国：2060 美国：0.06%,9/12/2018,高Hcy和高血压 协同增加血管事件风险28倍,JAMA. 1997,277:1775-1781,9/12/2018,“H型”高血压 H-type Hypertension,伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压定义为H型高血压 Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine（hcy） levels, are
3、defined asH-type hypertension.,中华内科杂志 2008, 47 (12)：976-7,9/12/2018,同型半胱氨酸（Hcy） 中国高血压患者心血管八大危险因素之一,1、高血压分级 2、男性55岁，女性65岁 3、吸烟 4、糖耐量异常和（或）空腹 血糖受损 5、血脂异常 6、家族史 7、腹型肥胖或肥胖 8、血同型半胱氨酸升高（ 10mol/L ）,9/12/2018,H型高血压的治疗方法？,9/12/2018,最新中国高血压防治指南中的 H型高血压治疗药物,中华高血压杂志 2011, 19: 701-743,国家I类新药 自主知识产权 唯一获SFDA批准适应症
4、国家医保用药 国家基本药物用药,9/12/2018,依叶 治疗H型高血压的组方基石,基因组方分子协同循证验证,9/12/2018,亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR） 甲基化四氢叶酸生产的限速酶,9/12/2018,C 胞嘧啶 T 胸腺嘧啶A 丙氨酸 V 缬氨酸,Trabetti, E. J Appl Genet, 2008. 49(3): p. 267-82.,MTHFR基因C677T 基因多态性,位于人类1号染色体1p36.3.， 分为野生CC型，杂合CT型，纯合突变TT型,9/12/2018,MTHFR基因型C677T多态性和Hcy,MTHFR 677 CTMTHFR 耐热性Hcy 再甲基
5、化障碍 Hcy 升高与CC基因型相比，TT型患者Hcy水平升高25%左右,Frosst, P., et al. Nat Genet, 1995. 10(1): p. 111-3. McNulty, H., et al. Proc Nutr Soc, 2008. 67(2): p. 232-7.,9/12/2018,MTHFR C677T TT基因型与高Hcy相关,高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍,Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2006;41:639-42,9/12/2018,ACEI的药物基因组学,9/12/2018,MTHF
6、R TT 基因型,同型半胱氨酸 升高2倍,对ACEI类药物 最敏感,基因决定组方,+,9/12/2018,依叶 治疗H型高血压的组方基石,基因组方分子协同循证验证,9/12/2018,Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958,CSE:胱硫醚 裂解酶,同型半胱氨酸HCY竞争CSE酶，导致H2S的含量降低，继而： 活化血管内皮ACE 促进细胞内肾素合成 促进肾素从细胞内的分泌，导致循环肾素水平增加,H型高血压的协同制病机制,高Hcy 协同ACE作用于肾素-血管紧张素系统,9/12/2018,Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958
7、,依叶协同阻断 H型高血压致病分子通路,9/12/2018,依叶 治疗H型高血压的三大组方基石,基因组方分子协同循证验证,9/12/2018,依叶（ACEI/叶酸）组方 进一步降低血管风险,JAMA 2008; 299:2027-36,结论：ACEI/叶酸组方为基础，可 进一步降低心脑血管事件风险19%,WAFACS研究:5442例，平均随访7.3年，随机、对照、双盲研究,9/12/2018,依叶 治疗H型高血压的独特优势,首创剂量独特复方,9/12/2018,美国医学研究所推荐 成人每天从补充剂和强化饮食中摄取的叶酸应不超过1mg,9/12/2018,大量叶酸积累可能导致叶酸逃逸,gene,
8、大量叶酸积累导致甲基过剩，DNA超甲基化，引起基因沉默,9/12/2018,依叶独特配比剂量 降Hcy疗效最佳,9/12/2018,Efficacy of Folic Acid Supplementation in Stroke Prevention: New Insight from a Meta-analysis,Int J Clin Pract 2012; 66:544-551,全球15项RCT结果，共纳入55,764 人的荟萃分析,依叶独特配比剂量 显著降低卒中风险,9/12/2018,来自1966-2006全球 8项RCT队列，共纳入16,000例患者的荟萃分析 结论： 1、持续干预
9、36个月，方显著降低卒中风险29% 2、Hcy有效下降20%，方显著降低卒中风险23%,依叶复方长期、有效控制H型高血压,Lancet 2007; 369: 1876-82,9/12/2018,依叶复方 安全性最佳,依那普利与叶酸间相互反应最少，杂质比最低,9/12/2018,依叶中叶酸的溶出快于且高于叶酸单方制剂， 与依那普利溶出曲线呈现高度的重合，最大程度实现两个主药在体内的协同作用,依叶独特复方工艺 协同起效,9/12/2018,依叶的临床应用,一、适应症 H型高血压，即伴有同型半胱氨酸升高（ Hcy10mol/L ）的原发性高血压 二、用法用量 口服，每日1次，一次一片。 长期服用,9
10、/12/2018,血管紧张素转换酶抑制剂存在咳嗽的原因,最常见，国外临床试验中约5%10%的患者发生干咳，国内患者咳嗽的发生率可能更高一些，但常与肺部充血或伴随的疾病如呼吸道疾病难以区别。咳嗽并非剂量依赖性，通常发生在用药1周至数月之内，程度不一，夜间更为多见。咳嗽较重的患者有时需要停药，停药后干咳一般在1周内基本消失。,9/12/2018,ACEI:同时干预RAS和KKS系统，发挥双系统保护作用, 扩张血管 Prostacyclin NO tPA, 收缩血管 ICAM-1, VCAM-1 生长因子氧自由基形成PAI-1平滑肌细胞增生基质降解,对抗血管紧张素 II作用的蛋白,内皮功能异常炎症反
11、应凝血动脉粥样硬化,缓激肽,血管紧张素II,无活性肽,血管紧张素I,-,-,ACEI,Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.,干咳是治疗有效的一种快速敏感反应,患者使用ACEI干咳率更高，同时血管保护和死亡率下降也更明显,9/12/2018,治疗H型高血压疗效优于单纯降压,9/12/2018,固定复方依叶 达标优势显著 降低Hcy相对有效率提高 10% 降压或降低Hcy相对有效率提高 22%,综合达标显著优于联合用药,中国新药杂志 2009,18(17):1635-40,有效：Hcy 下降幅度20%或降至 10 mol/L,9/12/2018,依叶与依那普利降压平稳性的比较,依叶II+III期临床试验数据,9/12/2018,依叶H型高血压起始联合治疗的 核心选择,9/12/2018,易患H型高血压的人群,1、有卒中家族史的高血压患者2、40 岁以上的男性高血压患者3、合并其它心血管危险因素的高血压患者4、已发生靶器官损害的高血压患者5、MTHFR677 TT基因型的原发性高血压患者,9/12/2018,小 结, H型高血压是中国心脑血管疾病最重要的危险因素 依叶H型高血压首选基础用药 基因组方、首创剂量、独特处方 安全、有效、方便,有效控制H型高血压 显著降低卒中风险,谢谢！,
