1、肾性贫血的诊治进展,背 景,CKD是全球性的公众健康问题 美国肾脏病数据系统显示，近年来ESRD发病率趋向平缓，但患病率逐年增高，且预后差，治疗费用高 贫血是影响CKD患者生活质量的最常见并发症 贫血也是治疗反应最好的并发症,ESRD患病率（103）,美国ESRD患者逐年增高，与糖尿病发病率增高、医疗水平改善、人口寿命延长等有关,认知能力和思 维敏度下降,组织氧供与氧耗下降,充血性心力衰竭,心室肥厚,心输出量增加,心脏扩大,肾性贫血,1997,2000,2004,2006,1999,NKF-K/DOQI,NKF-K/DOQI,NKF-K/DOQI,EBPG,EBPG,(2007年进一步修订了H
2、b目标值),KEY DIFFERENCE BETWEEN K/DOQI2006 AND K/DOQI2000、EBPG2004,内 容,1.1 贫血患者的识别和初始评估,1.2 慢性肾脏病贫血的评估,2.1 血红蛋白目标值,3.1 ESAs的应用,3.2 铁剂的应用,3.3 药物及非药物辅助剂在ESA治疗的HD-CKD患者中的应用,3.4 输血治疗,3.5 持续不能达到或维持Hb目标值的评估和纠正,1,CKD的分期和病因：无论分期和病因，所有CKD患者都应进行血红蛋白检测,2,贫血检测的频率：至少每年一次,3,贫血的诊断：在成年男性Hb13.5g/dL；成年女性12.0g/dL时应当诊断贫血，
3、并应进一步评估,1.1 贫血患者的识别和初始评估,1.1 贫血患者的识别和初始评估,CKD患者早期即可发生贫血，至CKD5期几乎所有患者均受累,贫血的严重程度与GFR的下降程度和肾脏病病因相关,最严重的贫血见于GFR极低开始透析治疗的患者,在随机人群中，GFR水平较高时（CKD1期和2期）贫血的患病率较低，但在有CKD高危因素和就医的患者中却不尽然,CKD4期和5期贫血的患病率增加,糖尿病患者比非糖尿病患者更易发生贫血，且发生更早、更严重,1.1 贫血患者的识别和初始评估,不同GFR水平下的贫血发生率，来自加拿大多中心纵列研究 的446名CKD非透析患者的资料。均未接受ESA治疗，也未行 动静
4、脉造瘘术，贫血发生率随肾功能下降呈逐渐增加趋势,Levin A et al.Am J Kidney Dis,1999,1,全血细胞计数(CBC)： 除Hb外，还包括红细胞指数(MCH/MCV/MCHC)、白 细胞计数、分类和血小板计数,2,网织红细胞绝对计数,3,血清铁蛋白(SF)用于评价储存铁,4,TSAT或网织红细胞Hb含量(CHr)以评估用于红细胞生成的铁充足性,1.2 慢性肾脏病贫血的评估,以下情况，临床医生尤其要考虑除了促红细胞生成素缺乏以外的贫血原因：,1.2 慢性肾脏病贫血的评估,1,2,与肾功能下降不平行的严重贫血,有铁缺乏的证据,有白细胞和血小板减少的证据,1.2 慢性肾脏病
5、贫血的评估,贫血治疗前铁 状态的评估,1.2 慢性肾脏病贫血的评估,血标本的储存条件对Hb检测无影响,Hb值不受血糖的影响,Hb变异系数小,1,2,3,Hb是评价贫血严重程度的最佳指标,TSAT值低于16%时，提示贫血由缺铁造成，但因临床上缺少TSAT诊断缺铁的界值，其应用受限,男性铁蛋白25ng/mL,女性12ng/mL即表明储存铁耗竭并将导致贫血,铁状态的检测指标能够合理评价缺铁，缺铁主要源于胃肠道和经期失血,1,2,3,1.2 慢性肾脏病贫血的评估,1,2,对于个体患者，选择Hb目标值和开始使用ESA治疗的Hb水平时，应考虑其潜在益处（包括改善生活质量和避免输血）和危害（包括发生威胁生命
6、不良事件的风险),对于接受ESA治疗的透析和非透析CKD（ND-CKD）患者，选择Hb目标值一般应为11-12 g/dL,接受ESA治疗的透析和ND-CKD，Hb目标值不应超过13 g/dL,2.1 血红蛋白目标值,3,2.1 血红蛋白目标值,A,C,Hb接近这一目标值的患者比低于这一目标值的患者死亡率低,贫血患者Hb纠正至11-12 g/dL，左心室肥厚可获改善,当Hb水平降到指定Hb目标值以下时，ESA治疗即应开始,D,1,Hb检测频率：使用ESAs患者至少每月测一次Hb,3.1 ESAs的应用,3,给药途径：应根据CKD分期、治疗状况、疗效、安全性以及所使用的ESA类型来确定 NHD-C
7、KD患者皮下注射更为有利 HD-CKD患者静脉注射更为有利,3.1 ESAs的应用,3.1 ESAs的应用,ESA剂量调整的最小间隔是2周，因为大多数剂量改变在更短时间内不会起效,一般情况下，起始ESA治疗的目标是Hb每月增加1-2 g/dL,一般情况下，治疗前4周ESA剂量不做调整,若间隔2周或连续两次Hb检测值均低于11 g/dl，并除外铁缺乏等其它贫血病因，应开始实施ESA治疗,在进行血液透析的CKD患者中，皮下注射和静脉注射均可。而对于院外腹膜透析或非透析CKD患者，皮下注射是唯一最可行的方式,对于血液透析的患者，皮下或静脉注射均可行，但鉴于皮下注射有造成纯红细胞再生障碍性贫血的风险，
8、尽管比例很小，近期美国FDA建议静脉注射给药方式,给药途径,3.1 ESAs的应用,3.2 铁剂的应用,1,ESA治疗初期每月一次,2,稳定使用ESA治疗或未使用ESA治疗HD-CKD患者，至少应每3个月检测一次,3.2.1 铁状态检测的频率： 铁状态的检测应按以下方案执行：,1,铁状态检测结果、Hb水平以及ESA的剂量应联合起来进行解释以指导铁剂的治疗,3.2.2 铁状态检测结果的解释：,3.2 铁剂的应用,1,HD-CKD患者：SF200ng/dL; 和 TSAT20%，或CHr29pg/cell,2,ND-CKD和PD-CKD患者：SF100ng/dL; 和TSAT20%,3.2.3 铁
9、剂治疗的目标：,3.2 铁剂的应用,1,如果SF高于500ng/dL，无充分证据推荐需常规使用静脉铁剂。当SF高于500ng/dL，对是否使用静脉铁剂治疗，应评价ESA反应性、Hb和TSAT水平、患者的临床状态，从而决定是否使用,3.2.4 血清铁蛋白的上限：,3.2 铁剂的应用,3.2.5 给药途径：,1,HD-CKD患者：首选的用药途径是静脉输注（强烈建议）,2,ND-CKD和PD-CKD患者：铁剂的给药途径即可以是静脉滴注，也可以口服,3.2 铁剂的应用,HD-CKD 口服铁剂 VS.安慰剂,治疗后Hb水平g/dl,三项RCT研究比较口服铁剂 vs.安慰剂治疗HD-CKD患者的疗效: 口
10、服铁剂组的Hb水平未显著高于安慰剂组(P=NS),HD-CKD 口服铁剂 VS.安慰剂,三项RCT研究比较口服铁剂vs.安慰剂治疗HD-CKD患者的疗效: 口服铁剂组的ESA剂量未显著低于安慰剂组(P=NS),平均ESA剂量IU/kg/16wk,平均ESA剂量IU/次*,*ESA剂量至少保持稳定达8周,HD-CKD:静脉铁剂疗效优于口服铁剂,静脉铁剂显著提高Hb水平,治疗后Hb水平g/dl,*差异均具有 统计学显著性,*,*,*,HD-CKD:静脉铁剂疗效优于口服铁剂,静脉铁剂显著降低ESA剂量,平均ESA剂量IU/kg/16wk,平均ESA剂量IU/次*,*,*,*差异均具有统计学显著性,1
11、,无论使用什么剂量的右旋糖酐铁，都应具备复苏药物和训练有素的团队，以评价和复苏过敏反应,3.2.6 过敏反应：,3.2 铁剂的应用,各种剂型的静脉铁剂均存在不良事件 不良事件的发生原因仍不完全明确 免疫反应：肥大细胞介导的类似过敏反应的临床综合征 游离铁反应：铁剂释放具有生物活性的未结合铁,导致氧化应激或低血压,3.2 铁剂的应用,铁剂的不良事件发生率:右旋糖酐铁,*严重不良事件定义: McCarthy 2000:发生喘鸣、呼吸困难的可疑过敏反应； Walters 2005:透析同日需静脉给予肾上腺素、皮质激素、抗组胺药,首次接受右旋糖酐铁治疗患者的不良事件发生率,铁剂的不良事件发生率:葡萄糖
12、酸铁,首次接受葡萄糖酸铁治疗患者的不良事件发生率,*严重不良事件定义: 药物不耐受,包括过敏反应、低血压、寒颤、背痛、恶心、呼吸困难/胸痛、面部潮红、皮疹、皮肤卟啉症、需静脉给予肾上腺素、皮质激素、抗组胺药的不良事件,铁剂的不良事件发生率:蔗糖铁,首次接受蔗糖铁治疗患者的不良事件发生率,*严重不良事件定义: Aronnff 2004:任何致命或危及生命、导致住院或延长住院时间、功能障碍、研究者认为给患者造成了严重危害的事件； Blaustein 2003:未明确定义,没有不良事件需要静脉用药或者住院治疗 Charytan 2004:低血压、喘鸣、气短、高血压、过敏反应、胸闷,铁剂过敏反应发生率
13、:药物监测研究,FDA药物监测数据库分析 葡萄糖酸铁和蔗糖铁的过敏反应发生率显著低于右旋糖酐铁 蔗糖铁的过敏反应发生率最低,过敏反应事件数/100万剂100 mg用量,铁剂过敏反应发生率:药物监测研究,过敏反应事件数/100万剂100 mg用量,FDA药物监测数据库分析: 葡萄糖酸铁和蔗糖铁的过敏反应死亡率显著低于右旋糖酐铁 蔗糖铁的过敏反应死亡率为0,需加强铁状态监测的情况,ESA治疗初期,ESA治疗Hb尚未达标时,近期出血,外科手术后,入院后,在一疗程静脉铁治疗后监测反应,评估ESA低反应性,3.2 铁剂的应用,如果铁状态维持在目标范围内，就不需要额外给予铁剂,Hb水平高于目标范围，ESA
14、准备减量时，可见到铁蛋白水平随着Hb的纠正而升高，也不需要补充铁剂,3.2 铁剂的应用,对于进行ESA治疗的患者，铁剂治疗的目的是在维持目标Hb值的前提下，将ESA用量减至最小,未进行ESA治疗的患者，铁剂治疗的目的是提高Hb值并尽量降低进行ESA治疗的可能性,3.2 铁剂的应用,右旋糖酐铁药物事件可能出现在曾顺利使用实验剂量或连续接受了治疗剂量的患者身上,即使只使用单剂量右旋糖酐铁，也应培训人员能够评估和复苏过敏者，并备好复苏药物,3.2 铁剂的应用,3.3 药物及非药物辅助剂在ESA治疗的HD-CKD患者中的应用,1,左旋肉毒碱：无充分证据推荐使用左旋肉毒碱治疗CKD患者的贫血,2,维生素
15、C：无充分证据推荐使用维生素C治疗CKD患者的贫血,3,雄激素：雄激素不应作为ESA治疗CKD患者贫血的辅助治疗（强烈推荐）,3.4 输血治疗,1,单纯Hb浓度并不能作为输血治疗的指征。需特别指出的是慢性贫血治疗建议的Hb目标值不应作为输血的指标,3.4 输血治疗,在慢性贫血患者中，如果输注红细胞是一即刻需要，那么Hb水平达到足以预防组织缺氧和心力衰竭即可,对于等待肾移植的患者，输血治疗应尽量避免,3.5 持续不能达到或维持Hb目标值的评估和纠正,3.5.1 对ESA和铁治疗的低反应性： CKD贫血患者的Hb水平与其使用的ESA剂量不相称时，需要对ESA低反应性的病因进行评估。这种情况包括（但
16、非仅限于）以下几种：,1,维持一定Hb水平所需的ESA剂量明显增加，或ESA剂量恒定的情况下Hb明显下降,2,在ESA剂量超过相当于500IU/kg/wk的促红素时仍不能维持Hb浓度达到11g/dL,1,Hb急剧下降，速度超过0.5-1.0g/dl/wk，或每1-2周就需要进行一次输注红细胞治疗。并且,3.5.2 对纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）评价： 当患者接受ESA疗法超过4周，而有以下情况发生时，需要评估有无抗体介导的PRCA存在：,3.5 持续不能达到或维持Hb目标值的评估和纠正,纯红再障,进行ESA治疗的患者少数会产生针对ESA和内源性促红素的中和抗体。由此导致的综合征称为抗体依
17、赖的纯红细胞再生障碍性贫血,只有检测到抗促红素中和抗体诊断才能肯定,3.5 持续不能达到或维持Hb目标值的评估和纠正,ESA充分治疗下，Hb持续（至少6个月）不能达到靶目标值的常见原因,5,1,2,3,4,6,7,持续铁缺乏,频繁住院,C反应蛋白水平升高,因感染而住院,临时导管置入,永久导管置入,低白蛋白血症,3.5 持续不能达到或维持Hb目标值的评估和纠正,在低反应性患者中，还可能存在另一类问题，而且这类问题也可能出现在那些尚未达到低反应性诊断标准的患者中,5,1,2,3,4,6,7,再生障碍性贫血,溶血性贫血,慢性失血,炎症性疾病,艾滋病,感染,3.5 持续不能达到或维持Hb目标值的评估和纠正,肿瘤、放疗、化疗,对于怀疑或确定诊断为纯红细胞再生障碍性贫血的患者，需迅速停止各种ESA治疗，因为这类抗体具有交叉反应，持续接触可能会诱发过敏反应,患者大多需要接受输血治疗,在很多患者中免疫抑制治疗是有效的,1,3,3.5 持续不能达到或维持Hb目标值的评估和纠正,4,同种异体肾移植能使抗体滴度迅速下降，治疗有效,谢谢！,
