1、解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesic & anti-inflammatory drugs),Yuhua Wang Department of Pharmacology,具有解热、镇痛作用，大多数还有抗炎、抗风湿作用，称为解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic, & antiinflammatory drugs)抗炎机制不同于糖皮质激素They produce their anti-inflammatory action through a different mechanism,not as glucocorticoid.1974年国际上将这类药物归入
2、非甾体类抗炎药类（non-steroidal anti-inflammatordrugs,NSAIDs),第一节 概述,前列腺素（prostaglandin， PG）,PGs是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节： 合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。 PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。 PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。,PG的生物活性及 其代谢的调节,膜磷脂,COX类型与作用,COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中参
3、与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜 血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节 COX-2,炎症,生成蛋白酶，PG, 致炎介质,COX-1和COX-2的特征比较,NSAIDs对COX的选择性作用,NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理： 对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。,共同的药理作用,1、解热作用,* NSAIDs能降低发热者的体温， 对正常者几无影响,氯丙嗪 阿司匹林,药物类别 抗精神病药 解热镇痛抗炎药 效应 抑制体温调节 解热 机制 直接抑制体温调节中枢 抑制PG的合成和释放 特点
4、 1环境温度低降温 只降发热体温1）环境温度越低，降温越显著 不降正常体温2）可降发热、正常体温2高温环境升温 用途 人工冬眠疗法（降温） 发热,2、镇痛作用,*中等程度的镇痛作用 *对于慢性钝痛有效 *对于创伤性剧痛无效 *对于平滑肌绞痛无效 *长期使用一般没有耐受性，没有依赖性,镇痛机制,组织受损或炎症,致痛物质如缓激肽，组胺以及PG,痛觉神经末梢产生疼痛,提高痛觉神经末梢对缓激肽的敏感性,药物类别,镇痛药,解热镇痛抗炎药,作用,部位,机制,特点,用途,不良反应,直接兴奋阿片受体,抑制炎症局部PG的合成,强镇痛,中等镇痛,各类疼痛 慢性钝痛比急性锐痛好,创伤剧痛、内脏绞痛无效 慢性钝痛有效
5、 （伴PG增多的炎性疼痛）,缓解其他药无效的剧痛,易成瘾，呼吸抑制,安全性大，无耐受、无成瘾,缓解慢性钝痛,中枢,主要在外周,3、抗炎和抗风湿作用,* 抑制外周PG的合成与释放，有抗炎抗风湿作用。 * 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。 * 苯胺类无该作用,4、其他,NSAIDs可抑制PG合成酶,减少TXA2形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。,常见不
6、良反应,1、胃肠道反应 2、皮肤反应 3、肝肾损害 4、肝肾损害 5、心血管系统不良反应 6、血液系统反应 7、其他,第二节 非选择性环氧酶抑制药,1899年拜耳公司阿司匹林（第一个NSAIDs）。20世纪50年代吡唑酮类药物如保泰松，抗炎和止痛作用强，曾风行20余年；副作用多且重，提议慎用或不用。60年代消炎痛类，解热、镇痛、抗炎作用很强，且价廉，是治疗强直性脊柱炎的首选药，因不良反应，尤其对胃肠道、肝、肾的损害，已被同类的阿西美辛等替代。70年代以后的布洛芬、双氯芬酸、吡罗昔康等，均以疗效较好和不良反应较少而被广泛采用。80年代舒林酸、阿西美辛等。,水杨酸类,阿司匹林（aspirin，乙酰
7、水杨酸）,体内过程 口服吸收迅速，吸收过程中及其后，被酯酶水解为乙酸和水杨酸 游离型以盐的形式迅速分布至全身组织，与血浆蛋白结合率80-90%，血浆T1/2短（15min）,组织,关节腔,脑脊液,胎盘,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）,体内过程 肝药酶代谢，大部分与甘氨酸结合，少部分与葡萄糖醛酸结合，另一小部分氧化,肝脏代谢水杨酸的能力有限 *小剂量（0.6g）时阿司匹林按一级动力学消除 *较大剂量（1g）时，按零级动力学消除 *增加剂量，游离型增加，出现严重的毒性反应,肾排泄： *小剂量时，大部分以结合物排泄 *大剂量时，游离型增多，尿液的pH值可影响其排泄速度,药理作用与临床应用,1
8、、解热镇痛作用较强，常与其他解热镇痛药配成复方，用于感冒发热及头痛，牙痛，神经痛，月经痛等慢性钝痛 2、抗炎、抗风湿作用较强*急性风湿热，有诊断和治疗双重意义*类风湿关节炎，首选药,3、影响血栓形成,阿司匹林的作用与剂量、组织敏感性相关Pt中的COX对阿司匹林的敏感性比动脉壁的高： *小dose（40-80mg），使TAX2减少，抑制Pt聚 集，防止血栓形成 *大dose（300mg），使PGI2减少，促进Pt聚集，导致凝血及血栓形成,应用：小剂量（75-100mg/d）阿司匹林用于预防血栓性疾病,4、川崎病,川崎病（Kawasaki disease）又称皮肤粘膜淋巴结综合征（mucocuta
9、neous lymphnode syndrome），主要是以皮肤粘膜出疹、淋巴结肿大和多发性动脉炎为特点的急性发热性疾病。1967年由川崎富作用首先报告,治疗方法是静脉注射免疫球蛋白与阿斯匹林 急性期给予高剂量的阿斯匹林和静脉注射免疫球蛋白，可降低动脉瘤的发生率。（抗炎）复期改为低剂量的阿斯匹林，来抑制血小板凝固。,不良反应,发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适; 较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。,对胃粘膜的直接刺激作用浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区(CTZ)引起呕吐 抑制了PG(如PGE2)对胃粘膜的保护作用,机制 可能的,1.胃肠道反应,2.凝血障碍,一般剂量引起TXA2/P
10、GI2比值下降,抑制血小板聚集延长出血时间较大剂量或长期应用还可造成出血倾向,严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏及血友病患者禁用临产前不宜应用；术前一周应停用,抑制凝血酶原形成（ 5g）,血管内皮可合成COX,3.水杨酸反应,用量过大时（5g/d）可引起头痛,恶心、呕吐、视听功能减退等反应, 称为水杨酸反应 严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷,治疗 促进排泄:静滴碳酸氢钠碱化尿液可加速其排泄 对症支持治疗,抑制环氧酶 PG 合成受阻,4. 过敏反应, 荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(少数) 某些可诱发阿司匹林哮喘（20分种至2小时内发生 ） 发生机理：,经脂氧酶的代谢产物 L
11、T 相对增多 诱发哮喘,哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用,5.瑞夷综合征(Reyes syndrome）,病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现 表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高 少见但预后恶劣 故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用 病毒感染患儿可用对乙酰氨基酚替代。,6.对肾脏的影响,对正常人群影响较小 对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现 发生机制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代偿机制，病人原本体内存在阴性肾脏损害和肾小球灌注不足,药物相互作用,水杨酸与血浆蛋白结合率高，当与其它血浆蛋白结合
12、率较高的药物（双香豆素、甲苯磺丁脲、肾上腺皮质激素）合用时，可竞争血浆蛋白结合部位。阻碍甲氨蝶呤自肾小管的分泌。与速尿竞争肾小管分泌系统。氨茶碱及碳酸氢钠等碱性药物可降低本药疗效。,苯胺类,对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛） 非那西丁在体内的活性代谢产物，它的毒性小于非那西丁。 抑制中枢神经系统PG合成的作用强，抑制外周PG合成的作用弱。解热镇痛作用强，抗炎抗风湿作用弱。,吲哚类,吲哚美辛（indometacin，消炎痛）,* 最强的PG合成酶抑制剂，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。 * 因不良反应多，仅用于其它药物疗效不显著的病例，用量也不宜过大，一日总量不超过200m
13、g * 不良反应常见，30-50%的患者服药后会发生不良反应，有20%的患者会因为不能耐受而被迫停药,芳基乙酸类,双氯芬酸（Diclofenac ） 解热、镇痛及消炎作用比吲哚美辛强22.5倍，比阿司匹林强2650倍。特点为药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。 用于风湿性关节炎、粘连性脊椎炎、非炎性关节痛、非关节性风湿病、非关节性炎症引起的疼痛，各种神经痛、创伤后疼痛及各种炎症所致发热等。,芳基丙酸类,布洛芬（ibuprofen） 兼具抗炎、抗风湿功效，且疗效、不良反应等方面与阿司匹林和对乙酰氨基酚相当。作为解热镇痛药市场上的支柱药品之一，在抗炎止痛、感冒等很多复方制剂药中都有该成分。,烯
14、醇酸类,吡罗昔康（piroxicam，炎痛喜康） * 对于PG合成酶有强大的抑制作用适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性痛风等。 * 用药剂量小，作用持续时间长。,第三节 选择性环氧酶抑制药,90年代选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，主要有塞来昔布 、尼美舒利等，具有较好的镇痛、抗炎作用。对 COX-2有高度选择性抑制作用，胃肠道反应少，用于风湿、类风湿及骨关节炎的治疗。 选择性COX-2抑制剂具抗肿瘤作用，但可能存在增加心血管疾病发生的危险以及肾脏损害等。,2004年9月因患者服用选择性COX-2抑制剂万络（罗非西布）导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络 。,塞来昔布( celecoxib ),1.选择性抑制COX-2 2.解热,镇痛,抗炎药理作用 3.胃肠道不良反应轻,不影响血小板功能 4.治疗骨关节炎,类风湿性关节炎,解热镇痛抗炎药的配伍应用,
