1、,1,丙肝防治指南,2,丙型肝炎的病原学,属于黄病毒科(flaviviridae) 单股正链RNA，易变异，分为6个基因型及不同亚型 分型方法：以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型； 基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70以上； 准种(quasispecies)：HCV感染宿主后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群。,3,HCV基因组结构特点,一个开放读框(ORF)，编码10余种结构和非结构(NS)蛋白； NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性； NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶，均为H
2、CV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位。,4,HCV灭活方法,HCV对一般化学消毒剂敏感； 100 5min或60 10h； 高压蒸气和甲醛熏蒸。,5,丙型肝炎的流行病学,丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本国家终末期肝病的最主要原因。 全球HCV的感染率约为3，约1.7亿人感染HCV。 我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2。 抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，男女间无明显差异。 基因型流行特征：HCV1b和2a常见，以1b型为主；有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区。,6,丙肝传播途径及预防,9,丙型肝炎的自然史慢性丙肝,在感染30年后HCV相关的HCC发生率为13 肝硬化
3、患者，HCC的年发生率为17； 促进丙型肝炎进展的因素以及糖尿病可促进HCC的发生； 输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较高； 一旦发生肝硬化，10年存活率约为80，如出现失代偿，10年的存活率仅为25； 干扰素治疗后完全应答者的HCC发生率较低，但无应答者的HCC发生率较高。,10,急性丙型肝炎的诊断,流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏期为216周，散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究。 临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疽。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。
4、实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV的HCV RNA阳性。HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。有上述1+2+3或2+3者可诊断。,11,慢性丙型肝炎的诊断,诊断依据：HCV感染超过6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。 病变程度判定：病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的病毒性肝炎防治方案(2000年，西安)中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。,肝纤维化非侵袭性诊断,可以采用血清学和/或瞬时弹性成像等
5、影像学等无创诊断方法帮助判断是否存在丙型肝炎肝硬化或纤维化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化。 血清学和瞬时弹性成像等影像学无创指标联合应用，可以提高显著肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时，建议进行肝活检明确诊断。,12,13,抗病毒治疗应答的类型,生化学应答：ALT和AST恢复正常。 病毒学应答：？ 组织学应答：是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况，可采用国内外通用的肝组织分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。,14,病毒学应答,早期病毒学应答(EVR)：指治疗12周时血清HCV RNA定性检测阴性(或定量检测小于最低检测限)，或定量检
6、测降低2个对数级(Log)以上。有早期EVR者易获得SVR，无EVR者不易获得SVR，因此EVR可作为预测SVR的指标。治疗结束时病毒学应答(ETVR)：即治疗结束时定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限)；持久性应答（SVR）：即治疗结束至少随访24周时，定性检测HCV RNA阴性(或定量检测小于最低检测限)；,15,病毒学应答,无应答(NR)：指从未获得EVR、ETVR及SVR者；复发(relapse)：指治疗结束时为定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限)，但停药后HCV RNA又变为阳性；治疗中反弹(breakthrough)：治疗期间曾有HCV RNA
7、载量降低或阴转，但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。,16,抗病毒治疗应答的影响因素,17,抗病毒治疗的禁忌症,18,慢性丙型肝炎治疗方案01,HCV RNA基因1型HCV RNA定量2106拷贝/ml者,Peg-IFN+RBV,普通IFN+RBV,Peg-IFN普通IFN,HCV RNA下降2log,HCV RNA阴性,HCV RNA下降2log,停药,停药,治疗至48w,12周HCV RNA,24周HCV RNA,治疗至48w,19,慢性丙型肝炎治疗方案02,HCV RNA基因非1型HCV RNA定量2106拷贝/ml者,Peg-IFN+RBV,普通IFN+RBV,Peg-IFN
8、普通IFN,HCV RNA下降2log,HCV RNA阴性,HCV RNA下降2log,停药,治疗至24w,12周HCV RNA,治疗至24w,20,方案中的几点解释：,方案01中RBV推荐剂量为1000mg，而方案02中推荐剂量为800-1000mg； 方案01中推荐首选Peg-IFN+RBV； 方案01中推荐疗程48周，而方案02中推荐疗程24周，可用到48周。 PEG-IFN-2b (1.01.5g/kg)与PEG-IFN-2a (180g) 联合利巴韦林治疗丙型肝炎的SVR率相似 诱导疗法（普通IFN每天im IFN 3MU5MU，连续1530d，改为每周3次的方案）耐受性降低，且能否
9、提高疗效尚不肯定；,复发或原发性无应答患者治疗方案03,既往PR治疗复发或无应答患者应先考虑DAAs治疗。 既往治疗未采用Peg-IFN-联合利巴韦林，或者治疗的剂量不够、疗程不足导致复发的患者，可给予Peg-IFN-联合利巴韦林再次治疗，疗程48周，治疗监测及停药原则同初治患者。 既往治疗复发的患者，如果不存在迫切治疗的需求，例如没有以下情况：显著肝纤维化或肝硬化（F3-F4）、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV复发、明显肝外表现、传播HCV的高危个体等，可以选择等待获得可及适合的药物再治疗 。,21,复发或原发性无应答患者治疗方案03,既往治疗未采用Peg-IFN-联合利
10、巴韦林，或者治疗的剂量不够、疗程不足无应答的患者，可给予Peg-IFN-联合利巴韦林再次治疗，疗程延长至72周，治疗监测及停药原则同初治患者。既往规范治疗无应答患者，可等待获得可及适合的药物再治疗，但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行直接抗病毒药物的治疗。,22,23,抗病毒治疗目的,急性丙型肝炎：降低急性丙型肝炎的慢性化率 慢性丙型肝炎：清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活质量,24,抗病毒治疗的药物及疗效,PEG-IFN-2a (180g)或PEG-IFN-2b (1.5g/kg)ih/qw联合利巴韦林po48周，持续病毒学应答(
11、SVR)率可达5456； 普通IFN (3MU)im.qod联合利巴韦林治疗48周的SVR率为4447； 单用PEG-IFN-2a或普通IFN治疗48周的SVR率分别为2539和1219。 PEG-IFN-2a (180g)24周单药治疗总SVR率为41.5，基因1型患者为35.4，非1型患者为66.7。,25,抗病毒治疗的适应证,所有HCV RNA阳性的患者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗。 PR方案是我国现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者。 以DAAs(直接抗病毒活性药物)的DAA类药为基础的抗病毒方案包括DAA
12、联合PR，DAAs联合利巴韦林，以及不同DAAs联合或复合制剂，三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。即使医疗资源有限，也要在考虑患者意愿，病情及药物可及性的基础上，再决定优先接受抗病毒治疗的患者。,肝硬化,代偿肝硬化（Child-Pugh A级），根据不同基因型应用标准剂量Peg-IFN-联合RBV的治疗方案，疗程48-72周，Peg-IFN-+sofosbuvir+RBV，疗程12-24周sofosbuvir+daclatasvir，疗程12-24周，优先推荐无IFN的治疗方案。 失代偿肝硬化（Child-Pugh B/C级），选择无IFN和无RBV的治疗方案，所有基因型均可以采用so
13、fosbuvir+daclatasvir联合治疗，疗程24周。选择sofosbuvir+ledipasvir，基因1/4/5/6型：疗程24周，基因2/3型：疗程16-20周，IFN为基础的治疗是禁忌证，DAAs均不需要调整剂量。 所有肝硬化患者获得SVR后仍然需要每6月做肝脏超声来监测HCC。,26,肝移植,肝移植前至少30天应该开始抗病毒治疗，防止移 植后HCV再感染。Sofosbuvir+RBV（基因2型），sofosbuvir+ledipasvir（基因1、4、5、6型）或sofosbuvir+ daclatasvir+RBV（所有基因型）。 肝移植后复发或再感染的患者，首选sofos
14、buvir+RBV或sofosbuvir+ledipasvir或sofosbuvir+daclatasvir+RBV，疗程12周。肝移植超过3月的患者也可以Peg-IFN-+RBV，疗程24-48周或Peg-IFN-+sofosbuvir+RBV，疗程12周。,27,吸毒患者,首选无IFN或PEG-IFN为基础的新“三联”治疗方案，但仍需要评估其安全性和有效性。获得SVR后，仍需通过HCV RNA检测监督其再感染及重新吸毒。,28,血友病/地中海贫血等血液疾病患者,血友病等凝血功能紊乱的患者合并HCV感染，针对HCV的治疗方案与不合并血友病的患者方案相同。 地中海贫血、镰刀细胞贫血等患者合并H
15、CV感染时，抗HCV治疗方案与非贫血患者相同，但建议选用无干扰素和无利巴韦林的DAAs联合治疗方案，必须选用利巴韦林治疗时，注意监测血常规等，必要时予以输血治疗。,29,精神疾患患者,有精神病史的HCV患者，条件允许可考虑予以无干扰素的DAAs抗HCV治疗。抗HCV治疗前应评估精神状态，治疗期间注意监测精神状态，必要时予以抗精神类药物治疗。在使用抗精神药物和抗HCV药物治疗时，要注意药物间的相互作用。,30,31,HCV合并终末期肾病的治疗,慢性丙型肝炎合并终末期肾病需要长期透析的患者，推荐应用IFN单独治疗，而且慎重，可与经验丰富的肾脏病医生密切配合。 HCV感染继发的冷球蛋白血症：推荐治疗
16、。指针：明显的冷球蛋白血症症状、轻到中度蛋白尿并且肾功能损害进展缓慢患者。IFN+RBV小剂量开始。 CHC合并肾脏疾病要明确3点：基础疾病要详细评估，是否存在治疗禁忌症；GFR是否符合；一般情况差，往往不能完成疗程，开始治疗前必须沟通到位。治疗方案：参考一般患者，但必须根据GFR来调整剂量方案。GFR60,小剂量开始运用。 肾移植后不适合应用IFN治疗。,32,HCV合并肾病,DAAs治疗方案,Simeprevir，daclatasvir，及ritonavir boosted paritaprevir，ombitasvir和dasabuvir均在肝脏代谢，可以用于合并肾功能不全的患者，而eG
17、FR30 ml/min/1.73m2和终末期肾病的患者使用Sofosbuvir目前没有证据。DAAs治疗方案，无肝硬化患者治疗12周，肝硬化患者治疗24周。PEG-IFN联合RBV应根据eGFR调整剂量。,33,34,HCV合并糖尿病,IFN会干扰血糖代谢，因此因慎重； 研究表明；HCV感染是诱发DM的原因之一。 HCV+DM方案与一般相同；HCV+DM+代偿肝硬化：慎重；HCV+DM+失代偿肝硬化：禁用,35,儿童丙型肝炎,大于18月的婴儿检测到丙肝抗体可诊断为围产期获得性HCV感染； 如果婴儿年龄小于18月，可在出生2月后进行HCV RNA和肝功能检查。HCV RNA阳性有重要提示价值，但
18、如果阴性，应在15月龄时复查，以确认是否感染HCV； 如果无疾病快速进展，可到2岁后再行治疗； Peg-IFN-2a 104g/M2体表面积，Peg-IFN-2b 60g/M2体表面积，每周1次皮下注射，联合RBV 15mg/kg/d，治疗时间同成人。,HCV和HIV合并感染,合并HIV感染时，针对HCV的治疗与单纯HCV感染治疗的方案相同。 合并HIV感染时，若HIV不活动而HCV获得，针对基因2、3型HCV患者，即使干扰素早期应答不佳仍可考虑予以聚乙二醇干扰素延长疗程治疗。 合并HIV感染时，若HCV基因1型患者，可考虑予以ledipasvir/sofosbuvir治疗。,36,37,HC
19、V/HBV合并感染,对慢性丙型肝炎的患者，尤其是静脉吸毒者或其他高危人群，应进行HBsAg的常规筛查； 不建议对HBsAg阴性的慢性丙型肝炎患者进行HBV DNA的常规检测； 应对HCV/HBV合并感染者进行HCC筛查； HCV/HBV合并感染者抗病毒治疗标准与单独感染者相同。 Anti-HCV阳性、HBsAg阳性和HCV RNA阳性的患者，推荐使用-peg-IFNa联合利巴韦林治疗。 Anti-HCV阳性、HBsAg阳性但HCV RNA阴性且可检测到有意义的血清HBV DNA患者，可以应用peg-IFNa、核苷类似物或联合应用。 HBsAg阴性的丙肝患者应接种乙肝疫苗。,38,HCV/HBV
20、合并感染,合并HBV感染时，针对HCV的治疗与单纯HCV感染治疗的方案相同。在抗HCV治疗的同时注意监测HBV DNA，若HBV DNA明显活动时可予以核苷类似物抗HBV治疗。,39,急性丙型肝炎患者,急性HCV感染患者，推荐单用聚乙二醇干扰素治疗。HIV患者合并急性HCV感染时可考虑予以聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，疗程24周。,40,41,丙型肝炎的肝外表现,有症状的混合型冷球蛋白血症、肾小球性肾炎、神经病或血管炎的患者行HCV的筛查。如果阳性，应行标准的抗病毒治疗。 有肾小球肾炎和肾功能受损（肾小球清除率50mL/min)的患者应接受IFN的单独治疗。 对患有低分化B细胞NHL，MAL
21、T淋巴瘤和脾淋巴瘤的患者应行丙肝筛查。抗病毒治疗可能诱导这些疾病的缓解。 可对患有威胁生命的血管炎和器官衰竭患者行抗B细胞治疗。,42,丙型肝炎患者的监测和随访,丙型肝炎患者的监测和随访,43,在接受PEG IFN联合利巴韦林治疗过程中应根据治疗中病毒应答进行个体化治疗。治疗前、治疗4周、12周、24周应采用高灵敏度方法监测HCV RNA评估病毒应答以指导治疗无论何种基因型，如治疗12周HCV RNA下降幅度2log，或24周仍可检测到，则考虑停药。,44,未治疗或治疗失败的患者，以无创诊断方式每年复查、评价一次肝纤维化的进展情况；对于有肝硬化基础的患者，无论是否获得SVR，每6个月复查一次腹部超声和AFP。,45,不良反应及处理方法干扰素,46,不良反应及处理方法利巴韦林,47,谢谢,
