1、药物毒理学,成绩评定标准,到课率 10 ，课堂表现 40 ，论文 50 。 GLP实验室（p161）。,第一章 药物毒理学的基本原理,概述 一. 药物毒理学(drug toxicology)研究在特定条件下，机体接触化学、生物、物理物质后呈现毒性作用的科学，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及靶器官毒性作用机制进行研究的一门实验性的科学。,研究内容：一般毒理(急毒p167，长毒p176，局部毒性p192)，特殊毒理(p205)，靶器官毒性及机理 评价药物的安全性、危害性，指导临床安全用药。 药物毒理学与药理学的区别有害毒性治疗作用 安全剂量有效剂量多样性单一性,药物毒性事件-沙利度胺,20世
2、纪60年代初期，西德的一家制药厂生产了一种安眠药沙利度胺（也译为“反应停”），对妊娠呕吐有明显的疗效，一时各国争相上市，使用极为广泛。1961年10月，在西德妇产科学术会议上报告了沙利度胺引起的海豹型畸胎，总结了从19561961年五年间畸形胎儿60008000个。这就是震惊世界的反应停事件，它给人们敲响了必须重视药品安全性的警钟。,药物毒性事件-SMON事件,氯碘喹是1933年上市的抗阿米巴药物，后来发现它能防治旅行者腹泻，迅速风行许多国家，包括日本。50年代后期，日本医生发现有许多病人患亚急性脊髓视神经病(简称SMON病)，患者可有双足麻木、刺痛、无力、瘫痪、失明等症状。4年以后，到197
3、1年，才查清氯碘喹与SMON病的因果关系。据统计，日本各地因服用此药而患SMON病的有11000多人，死亡几百人。由于这个事件有关企业共赔偿患者195亿日元，按当时汇率计算约7亿多元人民币。,替马沙星是第三代喹喏酮类药物，由美国Abbott公司生产，经过大量研究认为无严重不良反应，于1991年首次在瑞典上市，1992年在美国上市。截止1992年6月FDA收到了318例不良反应报告，包括：溶血性贫血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。这些严重不良反应的发生率相当于其它喹喏酮类药物的4倍。该品种在美国上市仅4个月，收到8例肝损伤、低血糖休克报告，死亡3人，即迅速从市场上撤除该品种。药厂
4、被迫在1996年6月宣布停止销售替马沙星。该事件暴露出该药开发时受试的人群样本太少，许多严重的不良反应难以发现；同系物的开发放宽了安全性试验；管理过程不严的问题等。,药物毒性事件-替马沙星事件,二. 药物毒理学研究的目的,1. 了解药物的毒性反应（双刃剑）。 2. 确定药物毒性作用的靶器官并且其机制。 3. 确定毒性作用的剂量范围。 4. 了解药物的毒性作用是否具有可逆性（沙立度胺）。 5. 研究解毒药及药物中毒后的解救措施。 6. 通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及其作用机制提供线索。 7. 为生命科学提供资料。 8. 开发新药:偶然发现如氯丙嗪（抗休克）。,三. 药物毒理学研
5、究的意义,1. 正确理解药物的治疗作用和毒物作用的辨证关系（砒霜） 2. 药品是特殊的商品 治疗 毒性 安全性 3. 经济成本：及早发现毒性作用（开发成本高，成功率低，药效同时称量体重）,四. 药物毒理学的任务,1. 已上市和新生产的药物对健康影响的安全性评价，靶器官的毒性作用机制及防止发生危害的安全剂量。 2. 药物毒理学资料是新药审批所必须的。,毒理学的术语,所有药物的毒性都与一定的剂量有关！药物与化合物？剂量和浓度的区别？最小中毒剂量？剂量-效应关系？量反应和质反应？,一般指给予机体或与机体接触的量，也可指药物被吸收入机体的量。 以每单位体重给予药物的重量表示，单位为g/kg, mg/k
6、g。,一、剂量(dose),二. 正常值(normal value),以健康或正常的个体进行某项观察指标测定，并以平均标准差作为正常范围（如血常规指标，ALT，AST）。 统计处理： t 检验：P0.05, 无显著性意义；P0.05,有显著性意义；P 0.01,有非常显著性意义。,三. 对 照,对照（contrast）是指除了供试样品等以外，对照组的一切条件应与用药组完全一样，具齐同可比性。对照的概念？对照的分类？ 阳性药出不了阳性结果，阴性组数据与常规数据有出入，实验是失败的！,四. 毒物,毒物（poison）：是指在一定条件下，以较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性损害
7、的物质都是毒物。 药物与毒物的区别在于剂量 ：应用剂量时为药物，剂量过大时为毒物，如砒霜、蛇毒、阿托品、对乙酰氨基酚等 毒物的概念是相对的：食盐15-60g/次，水200-250g/次（死亡），杂食（国外吃药），不宜过量食用。 人们常根据某一物质所具有的基本特征，将其划分为：食品、药品、毒品,五. 毒性,毒性（toxicity）：物质对机体产生的任何有毒作用。 什么是毒性靶器官（组织）？毒性靶器官=药效靶器官？药物产生毒性作用的靶器官是否一定是其浓度最高的部位？氨基糖苷类治疗泌尿、胃肠道感染，但是造成听神经、肾损伤。 衡量毒性的客观指标包括各种生理，生化指标或死亡率等。 引起毒性反应的剂量越小
8、，毒性愈大。 毒性：极毒、剧毒、中等毒、低毒、无毒。,六. 中毒,中毒（poisoning）： 机体与药物接触后引起的疾病称为中毒 急性中毒、慢性中毒 靶器官直接毒性、间接毒性。,八. 其 它,危害性(hazard)：是指药物与机体接触或使用过程中，有引起中毒的可能性 安全性(safety)：一般指对健康不引起或只引起可接受的轻微影响的危险程度,毒物（人工合成）与毒素（天然成分）的区别？ 药物毒理学研究内容包括毒物和毒素。 最小中毒量（临床常用剂量下，无毒性效应，超过阈值） 毒性作用与不良反应?,药物毒理学的研究方法,1. 体内实验 ：即整体动物实验 2. 体外实验：游离器官 细胞 细胞器,第
9、二节 药物毒作用机理,一. 氧的吸收、运输和利用受到抑制 二. 抑制酶系统活性而产生损害作用（P450） 三. 对组织细胞结构的损伤作用 四. 干扰代谢功能 五. 影响免疫功能：诱导兴奋和消退抑制,第三节 影响药物毒作用的因素,一、药物理化性质对药物毒性作用的影响 1. 结构功能团与毒性的关系 例如：-COOH 2. 光学异构体与毒性的关系 例如：左旋、右旋 3. 脂水分配系数与毒性的关系 4. 电离度与毒性的关系 5. 溶解度与毒性的关系,二，动物种属差异和个体差异对药物毒性作用的影响,真阳性 真阴性 假阳性 假阴性（真：人=动物） 1. 实验动物的种属和品系与毒性的关系各种动物对同一药物反
10、应不一，敏感性不同，裸小鼠毒性大。 2. 实验动物个体因素与毒性效应性别 年龄 3. 动物疾病因素与毒性效应,三. 其 它,1. 辅料对药物毒性作用的影响溶剂 辅料 苯妥英钠胶囊事件（胶囊填充剂由硫酸钙变为乳糖） 2. 给药途径对药物毒性作用的影响LD50应注明口服 静脉等 3. 环境因素对药物毒性作用的影响温度 季节,第五节 表示毒性的常用参数,毒性上限指标：引起实验动物急性中毒死亡的剂量。 1. 绝对致死量（LD100）：指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量。 2. 半数致死量（LD50）：指药物能引起一群实验动物50%死亡所需剂量。 3. 最小致死量（MLD）：药物在最低剂量组仅一群实
11、验动物中个别动物死亡。 4. 最大耐受量（MTD）：药物在实验动物中不引起动物死亡的最大剂量。LD50的重现性较好，因此一般均以LD50表示毒性上限。,毒性下限指标,毒性下限指标：只有少数个别动物在某项生理，生化或其他指标出现最轻微效应的剂量或浓度。 1. 急性域剂量：指一次接触药物所得的域剂量。 2. 慢性域剂量：指长期连续接触药物所得的域剂量。 3. 最大无作用剂量（ED0）:未观察任何损伤作用的剂量。 4. 最小有作用剂量：机体开始出现毒性反应的最低剂量。,新药临床前药理毒理研究 的主要内容,一、综述资料 1、药品名称； 2、证明性文件； 3、立题目的与依据； 4、对主要研究结果的总结及
12、评价； 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献； 6、包装、标签设计样稿；,7、药学研究资料综述； 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料； 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料； 10、质量研究工作的试验资料及文献资料； 11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品； 12、样品的检验报告书； 13、辅料的来源及质量标准； 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料； 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准；,二、药学研究资料,三、药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述； 17、主要药效学试验资料及文献资料； 18、一
13、般药理研究的试验资料及文献资料； 19、急性毒性试验资料及文献资料； 20、长期毒性试验资料及文献资料； 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的试验研究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料；,四、临床研究资料 28、国内外相关的临床研究资料综述； 29、临床研究计划及研究方案； 30、临床研究者
14、手册； 31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件； 32、临床研究报告 ；,药理毒理研究申报资料项目,共12项,药理毒理研究资料综述 1项,药理毒理研究资料 11项,11项：主要药效学试验，一般药理试验，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方制剂中多成分的相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。,（三)药物毒性临床前评价程序,第一水平，急性毒性试验： （1）致死的量效曲线和可能的器官损伤； （2）眼睛和皮肤刺激性试验； （3）致突变活性初筛。,（1）两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径； （2）器官毒性试
15、验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查； （3）致突变活性第二阶段筛选； （4）生殖毒性试验； （5）受试动物的药代动力学研究； （6）行为试验； （7）协同、增效、拮抗作用。,第二水平，长期毒性试验 （第一阶段）,第三水平，长期毒性试验 （第二阶段）,（1）动物长期毒性试验（半年以上）； （2）哺乳类动物致突变试验； （3）啮齿类动物2年致癌试验； （4）人类药代动力学试验； （5）人类临床试验； （6）短期和长期用药的流行病学资料。,（四）药物毒理学研究 在新药临床试验阶段的任务,第一期临床研究,第二期临床研究,第三期临床研究,不良反应监测,探索安全的人用剂量,安全性 ,大范围的社会考察,提高疗效， 降低不良反应,疗效（有效性） 不良反应（安全性）,药物是一把双刃剑,致病,药理学,药物毒理学,安全合理用药,Pharmacology,治病,Toxicology,
