1、特殊情况下的缺血性卒中溶栓,附属第一医院 神经内科,徐安定,中华医学会神经病学分会2011年会 专题 9月西安 中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会 第二届学术年会专题，2011-9-17 青岛,NINDS-I, II: The National Institute of Neurological Disorders And Stroke rt-PA stroke Study Group: Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1581-7 Intravenous rt-PA
2、 : within 3 hours ECASS-I, II: European Cooperative Acute Stroke Study: JAMA. 1995;274:10171025; Lancet. 1998;352:12451251 Intravenous rt-PA : within 6 hours: ATLANTIS Part A： rt-PA 6 h Stroke 2000; 31:81116.Part B： rt-PA 5 h JAMA 1999; 282: 201926 ECASS-III： rt-PA 3-4.5h,概述：急性脑梗死溶栓重要的循证医学依据,Lancet
3、2010;375:1695-703.,溶栓时间 与mRS的 关系,Lancet 2010;375:1695-703.,结论 基于临床和CT选择的缺血性卒中病人，在发病4.5小时内可以从rt-PA治疗中获益。 为达到治疗获益最大化，应该采取所有努力以缩短启动治疗的延误。 超过4.5小时，危害超过获益。,“暨南大学附属第一医院卒中绿色通道专用章” 开具卒中急诊医嘱时间：_时_分。,“暨南大学附属第一医院卒中绿色通道质控章” 到 达 急 诊科时间：_时_分。 开具急诊医嘱时间：_时_分。 通知神内医生时间：_时_分。 神内医生达到时间：_时_分。,减少院内延误，提高溶栓率,关于开通急诊卒中绿色通道与
4、做好脑梗死单病种质控工作的通知,减少院内延误，提高溶栓率,管理出疗效！,我中心历年溶栓占住院脑梗死人数的比例,管理出疗效！,溶栓比例： 2h内到院 3h内到院 3.5h内到院暨南大学附属第一医院,容易导致MCA主干闭塞、容易出血转换、可能在溶栓时神经功能缺损过重(NIHSS25, NINDS排除标准) ASA2007: Caution should be exercised in treating a patient with major deficits 韩国155例回顾性分析：CE Vs non CE: 临床预后较差，ICH增高，是溶栓后不完全再通、对rt-PA反应不佳、临床预后不良和颅内
5、出血的预测因素.1) 其他研究，包括中国的资料：显示AF导致的CE溶栓效果欠佳 临床上有观点：对AF为代表的CE是否溶栓存在质疑,(1). 以AF为代表的心源性脑栓塞是否溶栓？,1. Hyo Suk Nam, et al. Stroke, 2008, 39(2): 598.,心源性脑栓塞不是国际、国内指南中溶栓的禁忌症 几个代表性的溶栓研究并未排除AF或其他心源性栓塞 NINDS研究中纳入了115例AF患者，结果显示卒中后3个月溶栓组神经功能康复优于安慰剂组 Molina等72例病例对照研究，发现CE溶栓后早期再通率明显增高，梗塞体积更小；虽ICH也增高，但3个月时生活独立能力明显高于安慰剂组
6、。1),以AF为代表的一般CE患者，不是溶栓的禁忌症。在符合 现有溶栓指针前提下积极开展溶栓。但应注意排除一些 特定病因者（如细菌性栓塞），并知晓其相对较高风险。,1.Molina CA, et al. 2001, 32(12): 2821-2827.,(1). 以AF为代表的心源性脑栓塞是否溶栓？,(2).急性大血管闭塞的溶栓,动脉溶栓：小规模大动脉主干闭塞，6h获益的报道，但缺乏大规模RCT研究或明确荟萃分析结果 III期、前瞻性、安慰剂对照研究、尿激酶原动脉溶栓6hr MCA闭塞:组别 n 90d mRS 0-2 MCA开通 sICH治疗组 121 40% 66% 10%对照组 59 2
7、5% 18% 2%P 0.04 0.001 0.06,Furlan A, et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke: the PROACT II study: a randomized controlled trial: Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA. 1999;282:20032011.,ESH2008 6 h内的急性MCA闭塞，可考虑动脉内溶栓（II B）。1,2) 急性BA闭塞时，推荐将动脉内溶栓用于经过筛选的患者(III B)。即使3 h，B
8、A闭塞仍可考虑静脉溶栓（III B）。3) ASA2007 6h的MCA闭塞，不适用静脉溶栓的病人，可考虑动脉溶栓；但静脉溶栓适应症的病人一般仍应静脉溶栓。 1,2),对于具有潜在溶栓治疗可能的MCA或BA急性闭塞，按 按现行指南紧溶栓。,1) Agarwal P, et al. Cerebrovascular Dis, 2004, 17(2-3): 182-190. 2) Mattle HP, et al. Stroke, 2008, 39(2): 379-383. 3)Lindsberg PJ, et al. Stroke, 2006, 37(3): 922-928.,(2).急性大血管闭
9、塞的溶栓,(3). 急性BA闭塞动脉溶栓或静脉溶栓？,420例基底动脉闭塞（Basilar artery occlusion，BAO） 14个试验，76例静脉溶栓（IVT）、344例动脉溶栓（IAT） 死亡及依赖患者的比例 78（76/59） 76（260/344） 动脉再通患者的比例 53（40/76） 65%（225/344） 生存患者的比例 50（38/76） 45%（154/344） 动脉溶栓血管再通比例相对增高，可能带来疗效的显示 静脉溶栓的效果可能不差于动脉溶栓,Stroke. 2006; 37:922-928,综合考虑时间、再通、溶栓条件等因素，选择A溶栓或 静脉溶栓。讲者单中心
10、经验动脉溶栓优先。,几个相关现象 小卒中：NIHSS 3 RISS：rapidly improving stroke symptoms, NIHSS 3 临床研究未纳入溶栓人群 NINDS试验中，由于卒中症状很快改善(RISS)：排除约13的患者 中国九五攻关：溶栓纳入标准，肌力4级。较轻的病人不属于纳入范围。,(4). 小卒中/好转的患者是否溶栓？,小卒中/好转/波动的患者是否溶栓？,2011 ISC：Dr. Khatri： 大辛辛那提/北肯塔基流行病学研究 一半多卒中患者是小卒中。众多研究表明，被定义为NIHSS评分5的小卒中，实际上在90天时已有大量患者发生残疾。 ESC： “Natur
11、e history” of t-PA-untreated minor stroke 都柏林社区卒中研究 478 例，37.4% TIA/NIHSS=0， 31.4% (150/478) NIHSS=1-4(小卒中) 小卒中 TIA/NIHSS=0 90d mRS2 34% 9.7% p0.0001 mRS3 16.7% 6.4% p=0.005 1yr mRS2 37.9% 13.4% p0.0001mRS 3 26.2% 9.9% p0.0001 其中3-4分的风险显著高于1-2分者！,早期恶化：及其常见的临床现象！,如何有效防止小卒中后短期内恶化？,阿司匹林：325mg/d，瑞典双盲研究
12、抗凝：对AIS包括SIP的阴性结果 超早期积极降压：SCAST研究-坎地沙坦较安慰剂进展率更高 降纤治疗：在AIS未能得到证实的疗效 GP IIb/IIIa拮抗剂：未获得治疗AIS额外获益的结果 AbESTT-II trial. Stroke. 2008, 39:87-99 Tirofiban 不优于阿司匹林：Cerebrovasc Dis. 2010 29(3):275-81 2011 ESC ：PERFORM研究：近2万例的双盲随机多中心研究，Terutroban非劣于ASA的设想未被证实。,针对进展性卒中 失败的结局,J Intern Med, 2003, 254 (6):584-585
13、,Stroke, 2007, 38:1655-1711,Lancet 2011; 377: 74150,如何有效防止小卒中后短期内恶化？,较阿斯匹林更好的抗血小板药物或方案 西洛他唑：韩国CAIST研究，不劣于ASA Aggrenox：德国EARLY研究，不劣于ASA 氯吡格雷单用: CLASS-CHINA，尚未揭盲 阿司匹林+氯吡格雷：FASTER，CLAIR的初步证据，等待CHANCE和POINT的最终研究结果 超早期强化他汀使用：初步证据，待进一步研究。 溶栓：Why not? 我们在害怕什么？ 溶栓后的效果不好？溶栓后的SICH？证据不足？,希望之路？,徐安定, 等. 临床合理用药杂志
14、,2010,3（1A）：6-8 徐安定，等.急性缺血性卒中的超早期他汀治疗，待发表,小卒中/好转/波动的患者的溶栓,小卒中/波动卒中患者时间窗内溶栓的有效性、安全性 支持证据远多于不确定证据,如何有效防止小卒中后短期内恶化？,Ann Emerg Med. 2005;46:243-252,五个不同的小卒中定义 ：基线 A：每个NIHSS亚项 0-1分，意识 0，最高11分。 B：假定是小血管病，腔梗症候群 C：类似于腔梗的纯运动性轻偏瘫，感觉运动 性卒中，共济失调 轻偏瘫 D：NIHSS9, 无失语、忽视和意识改变。 E：所有基线NIHSS 为最小四分位数区间的患 者，NIHSS9,Conclu
15、sion: The risk-benefit ratio for using tPA in minor-stroke patients favors treatment in eligible patients.,New Jersey Medical School 回顾性分析2005-01至 2007-07 rt-PA溶栓病人，NIHSS10 与NINDS数据库对比,Does Mild Deficit for Patients with Stroke Justify the Use of Intravenous Tissue Plasminogen Activator?,J Stroke Ce
16、rebrovasc Dis, 2010, 19(2):116-120,SICH aICH rt-PA 1 0 Pla 3 1,University of New Mexico 回顾性分析2005-01至 2010-07 ，3h，NIHSS5 rt-PA溶栓病人 Vs 非溶栓病人,Intravenous Tissue Plasminogen Activator for Patients with Minor Ischemic Stroke,J Stroke Cerebrovasc Dis, 2011:.03.009:1-5,Conclusions: In our sample, patients
17、 with MIS treated with IV t-PA have similar outcomes as patients not receiving thrombolysis. A randomized trial or larger observational study is needed confirm or reject these findings.,小卒中/好转/波动的患者为何不溶栓？,SIST-MOST： 包含1494例 (23%)NIHSS 1-7分患者 整体SCIH (以NIHSS4)计算：1.6-1.7% 本中心近年溶栓：其中NIHSS 5分 1例，4分 4例, 3
18、分 2例，共7例。 无SCIH。 德国2009年一组32例小卒中溶栓： 94%良好预后，47%完全恢复， 无SICH发生，仅1例aICH Cerebrovasc Dis. 2009;27(2):160-6 ESC 2011: 海德堡101 例NIHSS 5 溶栓。仅3例血管神经性水肿 纽伦堡：Off-lable溶栓中，84例 NIHSS5, 出血不增加 19例 RISS患者溶栓：基线NIHSS 4-6，治疗后无恶化者，无SICH，4例aICH，3个月时 mRS 0-1 15例, 死亡1例. Stroke. 2006;37:13321333.,Lancet 2007; 369: 27582,Ar
19、ch Neurol. 2008;65(8):1041-1043,波动的卒中溶栓 优于非波动者 支持有效性！ 出血更少！,小卒中/好转/波动的患者是否溶栓？,小结： 早期小卒中/好转/波动的患者：向预后不良发展的可能性较高 时间窗内对早期小卒中/好转/波动的患者溶栓 带来更好的临床疗效，不存在明显的安全性问题 但NIHSS 1-3分者，相对证据缺乏！ 虽然我们需要等待PRISMS（Potential of rtPA for Ischemic Strokes with Mild Symptoms）研究结果 但是目前看：,WAIT & SEE is not an option!,脑梗死患者无症状性M
20、Bs是发生脑出血的危险因素，可能与ASA或抗凝有关. Stroke. 2003;34:2459-2462； Neurology. 2003;60:511513. 韩国279例溶栓病人分析，多个MB不是溶栓后严重出血转换的独立危险因素。 J Neuroimaging. 2004;14:5457 经典溶栓研究并未排除，实际应该包括MBs，整体获益 2007 BRASIL,(5). 微出血是否溶栓？,Bleeding Risk Analysis in Stroke Imaging Before Thrombolysis: BRASIL 北美、欧洲、亚洲13个中心，570例rt-PA标准化静脉溶栓，6
21、hr内首次 GRE。 MB：SICH 5.8% VS 2.7% (no MB) ,P=0.17 The data suggest that if there is any increased risk of SICH attributable to CMBs, it is likely to be small and unlikely to exceed the benefits of thrombolytic therapy. Stroke. 2007;38:2738-2744.,BRASIL: Pooled Analysis of GRE Imaging Data From 570 Pat
22、ients,在时间窗内，符合溶栓指针者，启动溶栓，而不必考虑 是否有微出血。即使有微出血，知情同意其效益/风险比下降 （出血风险增高），但整体获益/风险不溶栓！,所有RCT中，年龄上限为80岁 80y 缺血性卒中预后，明显差于80y患者的溶栓临床实践，但效益/风险? VISTA研究：Influence of age on outcome from thrombolysis in acute stroke: a controlled comparison in patients from the Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA
23、) Stroke. 2010 Dec;41(12):2840-8. Epub 2010 Oct 28.,(7). 超高龄患者是否溶栓？,VISTA研究 Stroke. 2010 Dec;41(12):2840-8. Epub 2010 Oct 28. 1585 thrombolysed, 4232 control subjects; 20.5% were aged 80 years (85.1 3.4 y). thrombolysed control Baseline NIHSS 14 (median) 13 P 0.05 mRS at 90d better worse P 0.0001 OR
24、, 1.39; 95% CI, 1.26 to 1.54young P 0.0001; OR, 1.42; 95% CI, 1.26 to 1.59elderly P = 0.002; OR, 1.34; 95% CI, 1.05 to 1.70.,(7). 超高龄患者是否溶栓？,Age alone should not be a barrier to treatment.,Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis to aid decision makin
25、g in patients over 80 years of age. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011 Feb 3. Results 13 studies were identified. Overall OR 80 y Vs 80y Death: 2.77 (95% CI 2.25 to 3.40) Achieving a favourable outcome: 0.49 (95% CI 0.40 to 0.61) SICH: 1.31 (95% CI 0.93 to 1.84) Conclusion: 80 pts 预后更差，但SICH增加不明显. 支持将80 者纳入研究中比较溶栓和非溶栓的效益风险。,(7). 超高龄患者是否溶栓？,Thanks！ 敬请批评指正！,结语：充分考虑其效益-风险比充分知情！,
