1、唑来膦酸的抗肿瘤特性,ZOM130717136,抗肿瘤适应症在全球尚未被批准 以下医学研究数据仅供参考,ZOM130717136,唑来膦酸抗肿瘤特性 作用机制,ZOM130717136,多项临床前研究证实 唑来膦酸具有独特抗肿瘤特性,4,细胞粘附,细胞增殖,细胞凋亡,血管形成,抑制癌细胞粘附到细胞外基质蛋白 (van der Pluijm G, et al. J Clin Invest, 1996; Boissier S, et al, Cancer Res, 1997; etc),抑制癌细胞增生和诱导细胞调亡 (Shipman CM, et al. Br J Haematol, 1997;
2、etc),抑制癌细胞迁移和侵袭 (Boissier S, et al. Cancer Res, 2000; etc),抑制血管生成 (Fournier P, et al. Cancer Res, 2002; Wood J, et al. J Pharmacol Exp Ther, 2002; etc),刺激人类 gd T 细胞的扩增 (Kunzmann V, et al. Blood, 2000; etc),ZOM130717136,唑来膦酸可以抑制肿瘤远处转移过程的多个关键步骤,5,改编自 Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593.,侵袭,血管形
3、成,原发性肿瘤,转移,粘附和外渗,停滞于远端的毛细血管,微转移,抑制血管生成,减少对骨的粘附,协同抗癌药物,诱导肿瘤细胞调亡,刺激免疫监视,减少基质侵袭,直接的抗肿瘤效应,间接的抗肿瘤效应,ZOM130717136,骨髓组织因其具有独特分子筛作用，为播散肿瘤细胞（DTCs）的生存、生长，并继续向其他部位转移提供了环境。骨髓是全身DTC负荷的一个指示。,Shiozawa Y, et al. Leukemia 2008;22:941-50.,骨内膜微环境 血管微环境 造血干细胞 （HSCs）,归巢 静止 迁移,干细胞 “避难所”,骨微观环境 ： 肿瘤细胞生存和生长的有利微环境,ZOM1307171
4、36,原发肿瘤-骨髓相互作用,ZOM130717136,若雌激素水平降低导致骨代谢活跃 肿瘤细胞更易侵犯,Act = activin; BMP = bone morphogenetic protein; FSH = follicle-stimulating hormone; Inh = Inhibin; LHRH = luteinizing hormone-releasing hormone; ET = endocrine therapy. Reprinted from Nicks KM, et al. Ann N Y Acad Sci. 2010;1192:153-160.,绝经前妇女Cyc
5、ling Estradiol Cycling Inhibin Local Activin, BMP,绝经后妇女 Estradiol Inh A, Inh B, FSH Act, BMP tone,使用AI或LHRH +/- ET治疗的 乳腺癌患者 Estradiol Inh A, Inh B, FSH Act, BMP tone,ZOM130717136,DTCs状态是DFS，DDFS和OS的预后指标,来源于3个中心的726名乳腺癌患者 初步诊断后的第32个月，15.4% 的患者检测到DTCs 中位随访时间为 55 个月,9,Janni, Rack et al. Cancer. 2005;10
6、3(5):884-891; Janni, Rack, Pantel et alSABCS 2006. Abstr # 18.,平均值（月）,无病生存期,长期无病生存期,总体生存期,每个P.001,ZOM130717136,10,唑来膦酸辅助治疗早期乳腺癌时DTC 降低,缩写: BL,基线; Chx,化疗; DTC,播散肿瘤细胞; ZOL,唑来膦酸. 1. Rack B, et al. Anticancer Res 2010;30(5):1807-1813; 2. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11(5):421-428.; 3. Solomayer EF,
7、et al. Presented at SABCS 2008; Abstract 2048; 4. Lin AY, et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):20s. Abstract 559.,ZOM130717136,Primary tumor,Bone,Liver,Brain,1. Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593; 2. Fidler IJ. Nat Rev Cancer. 2003;3(6):453-458.,唑来膦酸在肿瘤复发转移过程中的作用,11,ZOM130717136,早期乳腺癌患者辅助应用唑
8、来膦酸 临床研究结果回顾,ZOM130717136,临床试验数据表明在卵巢抑制基础上加用唑来膦酸在绝经5年的乳腺癌患者中具有抗癌活性,Clin Adv Hematol Oncol. 2011 Apr;9(4):292-9,ZOM130717136,ZO-FAST,ZOM130717136,研究终点 主要: 12个月时骨密度 (BMD) 变化 次要: 36个月及60个月时的BMD变化，疾病复发率，骨标志物，骨折率,Z-FAST / ZO-FAST / E-ZO-FAST: 择泰-弗隆 辅助治疗研究,ER = estrogen receptor; PgR = progesterone recept
9、or; R = randomization; SD = standard deviation; Z-FAST = Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial. http:/www.clinicaltrials.gov. Identifier: NCT00050011.,来曲唑 + 唑来膦酸 初始使用 4 mg IV 每6 个月,来曲唑,N = 2,194 入组标准 ER+/PgR+ 乳腺癌 绝经后妇女 T score 2 分层: 辅助化疗(有 或 无) T score ( 1 或 1至 2 ),唑来膦酸 延迟使用 If 1 of the following occ
10、urs: BMD T-score 2 SD Clinical fracture Asymptomatic fracture at 36 mo,治疗持续时间: 5年,R,ZOM130717136,ZO-FAST (60个月): 初始 ZOL 相比延迟ZOL DFS事件发生风险降低34%,DFS = disease-free survival; HR = hazard ratio; ZO-FAST = Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial; ZOL = zoledronic acid. a Multiple sites may be reported for t
11、he same patient. Distant metastases include bone, brain, liver, lung, skin, lymph node, and other. de Boer R, et al. SABCS 2010. Poster P5-11-01. Figures reprinted courtesy of Prof. R. de Boer.,ZOM130717136,在延迟唑来膦酸治疗组，经过中位12.8个月的随访后， 144 (27%) 例患者出现自基线BMD的明显下降或发生骨折，且符合方案定义 两组间（延迟使用ZOL vs 未使用ZOL ）基线人
12、口学特征和疾病特征基本平衡,ZO-FAST: 探索性分析,来曲唑 + 初始唑来膦酸 (IM-ZOL) (4 mg 每 6 个月),N = 1,065 乳腺癌 I 到IIIa期 绝经后或肿瘤治疗导致绝经 ER+ 和/或 PgR+ T-评分 2.0,来曲唑 +,治疗持续: 5 年,R,延迟唑来膦酸(D-ZOL) 若出现以下情况之一: 骨密度 T-评分 2 临床骨折 36个月时无症状骨折,ZOM130717136,ZO-FAST: 延迟治疗组ZOL使用仍能改善患者DFS,Abbreviations: BMD, bone mineral density; CI, confidence interval
13、; DFS, disease-free survival; DZOL, delayed ZOL; ZOL, zoledronic acid.,开始ZOL使用,(vs 未使用),DFS事件发生风险增加,延迟治疗组中,DFS事件发生风险降低,延迟治疗组中,初始化疗,(vs 未使用),自然绝经后患者,(vs 治疗后绝经后患者),研究入组时患者年龄 65 岁 (vs 65 岁),肿瘤 T-分期 2 (vs T0 或 T1),局部淋巴结侵犯,(vs 未侵犯),基线BMD T-评分 1 (vs T-评分 1),.033,0.462,1.559,0.824,1.226,1.949,2.155,1.698,P
14、 value,.172,.597,.024,.042,.156,.503,1,10,0.1,ZOM130717136,Z-FAST / ZO-FAST / E-ZO-FAST: 疾病复发及死亡,19,Z-/ZO-/E-ZO-FAST = Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trials. a End of study. 1. de Boer R, et al. SABCS 2010. Poster P5-11-01; 2. Coleman R, et al. SABCS 2009. Abstract 4082.,ZOM130717136,ABCSG-12,ZOM130
15、717136,ABCSG-12： 绝经前HR+乳腺癌妇女中进行内分泌治疗+ ZOL,21,缩写: ABCSG-12, 奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验12; ANA,阿那曲唑; BC,乳腺癌; ER, 雌二醇受体; PgR,孕酮受体; q6mo,每6个月; R,随机; TAM,他莫昔芬; ZOL,唑来膦酸 Data from Gnant M, et al. N EJM. 2009;360(7):679-691.,TAM 20 mg/天,ANA 1 mg/天,治疗持续时间：3 年 (平均随访时间：48 个月),研究终点： 主要终点：第5年无病生存(DFS) 次要终点：无复发生存，总体生存 (OS)
16、，骨密度 (BMD)，安全性,全部4组接受了戈舍瑞林3.6 mg/28天,TAM + ZOL每6个月4 mg,ANA + ZOL每6个月4 mg,随机,长期监测5 年再发和 5年生存期 (DFS, OS),3年 BMD,5 年 BMD,N = 1,803绝经前的患者 乳腺癌I/II期 (分层分析, n = 404)分层研究:ER+ 和/或者PgR+年龄分期分级淋巴结状态,ZOM130717136,ABCSG-12（中位随访84个月） 唑来膦酸有效降低患者DFS事件发生风险达28%,无复发死亡,第二原发癌,对侧乳腺癌,远处转移,局部复发,Oral presentation, S1-2 (Gnan
17、t M, et al.) SABCS 2011,ZOM130717136,ABCSG-12研究 ZOL抗肿瘤作用具有延续效应,唑来膦酸用药仅维持3年，早在中位随访48个月时便观察到唑来膦酸可改善患者DFS，且该优势到随访84个月时仍然存在，提示唑来膦酸的抗肿瘤作用持续存在,ZOM130717136,ABCSG-12 中位随访84个月 不同年龄分层患者DFS年龄较大患者获益更多,Oral presentation, S1-2 (Gnant M, et al.) SABCS 2011,ZOM130717136,ABCSG-12 OS分析,中位随访84个月时 仍能观察到唑来膦酸有效降低患者死亡风险达
18、37%,ZOM130717136,AZURE,ZOM130717136,AZURE：乳腺癌辅助治疗临床研究,关键终点： 主要：无病生存（DFS） 其他：无浸润性疾病生存（IDFS）、至骨转移/远处转移时间、骨相关事件（SREs）、总生存中位随访59个月,标准治疗：化疗+/- 内分泌治疗 Coleman RE, et al. N Eng J Med. 2011;10,标准治疗,标准治疗+ 唑来膦酸 静脉注射4 mg 6 剂 (3-4周一次) 8剂(3个月一次 ) 5剂(6个月一次),N = 3,360 II/III期乳腺癌 分层： 淋巴结+/淋巴结T分期雌激素受体状态 辅助性全身治疗绝经前/后,
19、唑来膦酸治疗结束后随访：5年复发和生存,治疗持续5年,R,ZOM130717136,AZURE研究探索性分析 新辅助治疗阶段加用ZOL,多变量分析，N = 205. CT = chemotherapy; pCR = pathologic complete response; RITS = residual invasive tumor size; ZOL = zoledronic acid. Data from Coleman RE, et al. BJC. 2010;102(7):1099-1105.,79.2,71.2,0,20,40,60,80,CT,CT + ZOL,Mastectom
20、y Rate, %,Adjusted Median RITS, mm,P = .006,Patients Achieving pCR, %,CT,CT,CT + ZOL,CT + ZOL,Relative 44%, 2-fold,0,5,10,15,20,25,0,5,10,15,20,25,30,27.4,15.5,6.9,11.7, 8%,残余肿块大小,手术率,病理学完全缓解率,ZOM130717136,AZURE 总体人群: DFS 及 OS,No. at risk:,1,681,1,591,1,465,1,354,1,243,580,83,1,678,1,583,1,445,1,344
21、,1,252,561,71,DFS,ZOL:,CTL:,0,1,2,3,4,5,6,7,20,40,60,80,Time, years,ZOL: N = 1,681,CTL: N = 1,678,Adjusted HR = 0.98,95% CI = 0.85, 1.13; P = 0.79,100,0,1,2,3,4,5,6,7,20,40,60,80,100,Time, years,No. at risk:,ZOL:,CTL:,1,681,1,633,1,560,1,468,1,380,656,100,1,678,1,632,1,551,1,473,1,364,623,86,0,0,Adj
22、usted HR = 0.85,95% CI = 0.72, 1.01; P = 0.07,243 vs 276 deaths,OS,Abbreviations: CI = confidence interval; CTL = control; DFS = disease-free survival; HR = hazard ratio; OS = overall survival; ZOL = zoledronic acid. Data from Coleman RE, et al. NEJM. 2011 Sept 25 Epub.,Patients Without an Event, %,
23、Patients Surviving, %,ZOM130717136,AZURE研究根绝月经状态分层分析 低雌激素水平患者使用ZOL带来DFS获益,Typical Odds Ratio,月经状态分层分析,绝经前、绝经 5年 及月经状态不明,绝经5 年,21 (heterogeneity) = 5.34; P = .02,Odds Reduction ( SD),1.2 1.4 1.6 1.8 2.0,0.2 0.4 0.6 0.8,N = 1,041 247 events,N = 2,318 505 events,高雌激素水平,低雌激素水平,HR = 0.76 (95% CI = 0.60,
24、0.98),HR = 1.13 (95% CI = 0.95, 1.35),CI = confidence interval; DFS = disease-free survival; HR = hazard ratio; SD = standard deviation. *Adjusted for imbalances in estrogen receptor status, lymph node status, and T stage.Coleman RE, et al. SABCS 2010. Abstract S4-5. Figures reprinted courtesy of Pr
25、of. RE Coleman.,ZOM130717136,AZURE 绝经前亚组分析: ZOL vs No ZOL 无DFS及OS差异,CI = confidence interval; CTL = control; DFS = disease-free survival; HR = hazard ratio; OS = overall survival; ZOL = zoledronic acid.Left image reprinted from Coleman RE, et al. NEJM. 2011 Sept 25 Epub; right image adapted from Col
26、eman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5.,Adjusted HR = 0.97 (95% CI = 0.78, 1.21),P,= .81,161 vs 165 events,绝经前、围绝经期、及月经状态不明,1.0,Proportion Surviving,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,No. at Risk,ZO,L,0,Time Since Randomization, months,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,1,162,1,131,1,078,1,020,955,466,71,
27、0,Control,1,156,1,123,1,076,1,032,963,446,60,0,Control,ZOL,ZOM130717136,0,Overall Survival 26%,AZURE 绝经后亚组分析: ZOL有效改善OS及减少DFS事件,1,2,3,4,5,6,7,20,40,60,80,Time, years,Zoledronic acid (n= 519),Control (n = 522),Adjusted HR = 0.74,P = .04,0,100,Patients Surviving, %,n = 551,n = 550,DFS Events*,DFS Even
28、ts, n,*This analysis included women 60 y old with unknown menopausal status in the postmenopausal 5 y group. DFS = disease-free survival; OS = overall survival; ZOL = zoledronic acid. Left image reprinted from Coleman RE, et al. NEJM. 2011 Sept 25 Epub; right image adapted from Coleman RE, et al. SA
29、BCS 2010, abstract S4-5.,ZOM130717136,AZURE 结论,辅助 ZOL并不能为所有II/III期乳腺癌患者减少复发 在预先设定的亚组分析中，观察到ZOL疗效在根据月经状态分层的两组患者中截然不同 对于绝经5年的患者，ZOL可有效改善DFS及OS,ZOM130717136,ABCSG-12：提高 28% DFS,多个试验证明 ZOL对于低雌激素水平的患者具有抗肿瘤特性,ZOM130717136,辅助ZOL+内分泌治疗重要研究中安全性回顾,流感样症状1,2 在首次剂量后最常见的AE; 随后治疗时便不再普遍 一过性，轻到中度 (发热，关节痛) 可通过水化和止痛药有
30、效管理 有可能反映患者免疫系统激活 Grade 3 肾脏安全性 AEs ABCSG-121: 未发生 Z-/ZO-/E-ZO-FAST2: 不论何种治疗组，发生率为0.3% 下颌骨坏死(ONJ) 罕见AE 研究中报道鲜有发生: ABCSG-121: 未发生 Z-/ZO-/E-ZO-FAST2: 初始治疗组0.4% AZURE3: ZOL组累计发生率1.1%,ABCSG-12 = Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial 12; AE = adverse event; Z-/ZO-/E-ZO-FAST = Zometa-Fem
31、ara Adjuvant Synergy Trials; ZOL = zoledronic acid. 1. Gnant M, et al. NEJM. 2009;360(7):679-691; 2. Coleman RE, et al. SABCS 2009. Abstract 4082; 3. Coleman RE, et al. NEJM. 2011 Sept 25 Epub.,ZOM130717136,2010年乳腺癌 ESMO 指南,对于乳腺癌辅助治疗推荐：在接受辅助内分泌治疗的绝经前妇女和接受AIs的绝经后妇女，可以应用唑来膦酸（ZOL）进行辅助治疗。 （II 级证据等级; B级）
32、,缩写: AI,芳香酶抑制剂; BMD,骨矿物质密度; BP,双磷酸盐化合物; ESMO,欧洲内科肿瘤学会; ZOL,唑来膦酸. 1. Kataja V, et al. Ann Oncol. 2009;20(suppl 4):iv10-iv14; 2.Aebi S, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):v9-v14.,ZOM130717136,早期乳腺癌患者辅助应用其他双膦酸盐 最新临床研究结果,ZOM130717136,B-34研究：氯屈瞵酸用于早期乳腺癌辅助治疗 氯屈瞵酸并不改善患者预后,*At the discretion of the investig
33、ator, patients may receive adjuvant systemic chemotherapy and/or tamoxifen, or no adjuvant therapy.,安慰剂 氯屈瞵酸,1656 1655,0,20,40,60,80,100,% Disease-free,Trt,N,Events,312 286,HR = 0.91 P = 0.27,0,2,4,6,8,Data as of March 31, 2011.,Oral presentation S2-3 (Patterson AGH, et al.)， SABCS 2011,ZOM130717136
34、,GAIN: 伊班瞵酸用于早期乳腺癌辅助治疗 伊班瞵酸同样并不改善患者预后,研究设计: 随机, 22 析因设计,IBAN和观察组相比 3年的DFS无差异 (HR = 0.945; P =.59)IBAN和观察组相比3年的OS无差异 (HR = 1.04; P =.80),Oral presentation S2-4 (Mbus V, et al.) SABCS 2011,ZOM130717136,总结,临床前研究证实唑来膦酸可影响肿瘤转移的多个关键步骤，“种子和土壤”假说可能解释唑来膦酸改变骨髓微环境后，从而影响肿瘤细胞转移 辅助ZOL 的疗效依赖于骨微环境的低雌激素水平，唑来膦酸的抗肿瘤作用
35、正向临床获益转化 对于雌激素完全抑制或缺乏雌激素的患者联合ZOL有效改善DFS 及OS 5项III期临床研究提示耐受性良好 (N 7,000) 辅助治疗应用其他双膦酸盐并不能给早期乳腺癌患者带来获益,BP = bisphosphonate; DFS = disease-free survival; IV = intravenous; OS = overall survival; ZO-FAST = Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial.,ZOM130717136,BACK UP 唑来膦酸应用于其他实体肿瘤 同样展现出抗肿瘤作用,ZOM130717136,无骨
36、转移间歇期(在18个月时的分析),晚期实体瘤：ZOL 延长了无骨转移生存期,* 研究者主导型临床实验(IIT) BMFS=无骨转移生存期. 1- 乳腺, 肺部, 颈部,前列腺,结直肠,肾脏,黑素瘤,或者膀胱癌. Mystakidou K et al. Med Oncol. 2005;22:195-201.,累计的比例,时间（月）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,10,20,30,40,50,P0.0005,中位BMFS, 月,ZOL (n=20) 12 无治疗(n=20) 6,主要终点：无骨转移生存期（BMFS）,N=40,ZOM130717136,膀胱癌：ZOL提高了骨转移患
37、者的生存期 *,*研究者主导型临床实验(IIT) SRE=骨骼相关事件; OS=总体生存率. Zaghloul MS et al. Int J Clin Oncol. 2010; e-Pub:DOI 10.1007/s10147-010-0074-5,Proportion of Patients, %,1年总体生存率,时间（周）,100,16,32,40,72,0,主要终点：骨骼相关事件（SRE）,次要终点：第一次出现骨骼相关事件的中位时间，疼痛评分，OS,N=40,48,8,24,56,64,ZOM130717136,非小细胞肺癌： ZOL 提高了晚期肺癌的总生存期和疾病进展时间*,44,*
38、研究者主导型临床实验(IIT) NSCLC=非小细胞肺癌; TTP=疾病进展时间; OS=总体生存率; BLR=骨病灶反应; BPI=骨痛量表. Zarogoulidis K et al. Int J Cancer. 2009;125:17051709,总体生存率,疾病进展时间,50%,P0.001,265 days,150天,50%,578 days,384 天,P0.001,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,累计生存率,0,500,1000,1500,2000,2500,生存期（天）,A组 (n=87),B组 (n=57),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,累计生存率,
39、0,200,400,600,800,疾病进展时间（天）,A组 (n=87),B组 (n=57),主要终点：TTP，OS,次要终点：BLR，BPI 得分，骨指标,N=144,ZOM130717136,多瘤种临床研究证明 ZOL在肿瘤治疗的各阶段均具有抗肿瘤特性,45,化疗,辅助治疗,新辅助疗法,AZURE 新辅助疗法 (n=205)9 RITS 下降了 44% (P=.006) 病理的CR 率 Aft 持续DTC+的BC患者 (N=120)10的比例 (P=.054) Back 2011：第个月仍 DTC+的BC患者(N=172)11比例 (P=.099),AZURE6 (绝经前或绝经后; n=
40、2,258)5 组间DFS较为相似 ZOL治疗时OS 的趋势(P=.07),Z-FAST/ ZO-FAST (N=1,667)7 43% DFS (P=.0183) ABCSG-128 (N=1,803) DFS 36% (P=.01) AZURE6 (绝经超过5年或者 60岁; n = 1,041) DFS 24% (P=NR) OS 29% (P=.017),缩写: ABCSG, 奥地利乳腺癌和结直肠研究组; BC, 乳腺癌; CR, 完全反应; DFS, 无病生存率; DTC, 播散性肿瘤细胞; MM, 多发性骨髓瘤; OS, 总体生存率; RCC, 肾细胞癌; RITS, 残余浸润性肿
41、瘤直径; ZOL,唑来膦酸. 1. Zaghloul M, et al. Int J Clin Oncol. 2010;15:382-389; 2. Saad F, et al. BJU Int. 2005;96:964-969; 3. Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2009;125:1705-1709; 4. Morgan G, et al. Lancet. 2010;376:1989-1999; 5. Aviles A, et al. Med Oncol. 2007;24:227-230; 6. Coleman R, et al. SABCS 2
42、010, abstract S4-5; 7. Frassoldati A, et al. St. Gallen BC Conference 2009, abstract 132; 8. Gnant M, et al. NEJM. 2009;360:679-691; 9. Coleman R, et al. Br J Cancer. 2010;102:1099-1105; 10. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11:421-428; 11. Rack B, et al. Anticancer Res. 2010;30:1807-1813. Adapted from Morgan GJ. ASCO 2010, abstract 8021.,内分泌治疗,ZOM130717136,
