1、抗凝血藥物(Anticoagulants), 抗血小板藥物(Antiplatelet agents)和血栓溶解藥物(Thrombolytic agents 或 fibrinolytics)維持通暢的血流是生命不可或缺的。體內具有高效率的凝血機制以防止血液由損傷的血管流出；體內也具有另一種高效率的溶血機制分解不需要的血塊，使凝血侷限在血管損傷處。這二種機制必須維持一定的平衡狀態。任何改變這種平衡會引起嚴重的後果，例如血友病(hemophilia) 或血栓病(thrombophilia)。一般而言，需要促進凝血功能的情況並不多見。先天性的(或遺傳的 )血友病為缺乏第八或九凝血因子；von Will
2、ebrands disease (VWD)為缺乏 von Willebrand factor (VWF)。血友病可輸血或注射第八或第九凝血素；VWD 可注射含 VWF 的血漿或濃縮的第八凝血因子。後天性減少凝血因子，則比先天性較多見，這可能是由於肝病缺乏維生素 K 或服用過多的抗凝血藥物而引起。相反地，很多病變會導致血栓的形成。血栓若不及時除去，會嚴重影響細胞或組織的功能。本章所要討論的藥物，它們的主要功能在防止血栓的形成以維持正常的血流，或把已形成的血栓溶解以恢復被阻塞的血流。當血管受到傷害時，止血(hemostasis) 形成血栓(thrombi)而把傷口堵住，以防止血液繼續流出血管外。止
3、血的反應首先是血小板(platelets)附著在受傷的部位，被活化而釋放一些介質，這些介質使更多的血小板聚集在受傷處。接著是凝血(coagulation)反應，也就是纖維蛋白(fibrin)的形成。纖維蛋白的功能在穩定附著在受傷處的血小板。血栓可分為動脈與靜脈血栓。動脈血栓(或白血栓) 的形成主要與動脈硬化(atherosclerosis) 有關。這種血栓由白血球、纖維蛋白與大量的血小板組成，它的主要作用為阻止血液的流動，因此可能導致細胞缺血(ischemia)，梗塞 (infarction)，或甚至死亡。靜脈血栓(或紅血栓) 可能因靜脈血流緩慢或心臟受傷時形成，它含紅血球、血小板與大量的纖維
4、蛋白。靜脈血栓不穩定，容易被血流沖走而形成栓子(embolus)。後者可能會被血流帶到肺部、腦部或身體的其它器官。不論動脈或靜脈血栓，它們的形成對這些血管所支配的細胞或組織都會產生不良的後果。I、血小板的附著、活化和聚集血管內皮細胞和血小板是血液凝血不可缺少的。表 1 例舉了內皮細胞和血小板釋放與凝血有關的重要介質。正常未受傷的內皮細胞釋放抑制血小板的介質如 NO、PGI 2 和 plasminogen activator。NO和 PGI2 強烈地的抑制血小板的附著、活化和聚集。另外內皮細胞在細胞膜上表達 thrombomodulin，它與抑制凝血的 protein C 和 protein S
5、 的活化有密切的關係(見下面)。相反地，活化凝血因子所需要的tissue factor 或 acidic phospholipids(或 platelet factor 3)沒有在正常的內皮細胞或血小板表達(參考圖 1、2)。血液凝血和血栓的形成皆使用相同的機制。為了易於討論，凝血可分為二部份：血小板和血液凝血反應。當血管受傷或動脈粥樣瘤塞(atherosclerotic plug)破裂，血小皮與受傷處表露出來的膠原(collagen)結合，繼而被活化。活化的血小板產生三種反應( 圖 1)。ADP、5HT、PF4 和 fibrinogen 由顆粒體釋放，thromboxane A2 由arac
6、hidonic acid 產生， acidic phospholipids(帶負電的酸性磷脂)和fibrinogen receptor 在活化的血小板細胞膜上表達，以上這些介質皆能促進血小板的聚集。Thromboxane A2 能使血管收縮，緩慢血流，有助於血小板的聚集。聚集的血小板形成一個塞子，堵住傷口，維持小血管的止血。隨後形成的纖維蛋白(fibrin)則加強已聚集的血小板。正常的內皮細胞表達 ecto ADP ase，把 ADP 分解為 adenosine，此外內皮細胞也釋放 PGI2 和 NO，這三種介質都可抑制血小板的聚集，它們的作用使血小板聚集侷限在血管受傷的部位。II、凝血反應凝
7、血反應簡單地說就是把液態的血液變成膠狀或固態的血塊。凝血的很多反應涉及 serine protease 的作用(factor lla、lXa、Xa、Xla 和 Xlla)，這些反應把尚未具活性的酵素變成具活性的酵素，後者在下一個反應把另外一個尚未具性的酵素變成具有活性。這一連串的反應，如同滾雪球一樣，使凝血在很短的時間內完成。在這些反應中最後後而最重要的反應為凝血每(thrombin)它把可溶性的纖維蛋白原催化成線狀不溶的纖維蛋白。另一方面，factor ll、Vll、lX 和 X 的 N-terminal 含有十到十二個 -carboxylated glutamate residues；鈣離
8、子與這些residues 結合，促進這些凝血因子與帶負電的酸性磷脂結合而活化這些因子。前面曾提及，酸性磷脂只在受傷的內皮細胞和活化的血小板膜上表達。這些反應使凝血侷限在受傷的部位而不會擴散到正常的內皮細胞。凝血反應可分為外在路徑(extrinsic pathway)和內在路徑(intrinsic pathway)。如圖 2 所示“外在”，因為反應需要血液以外的成份，即組織因子(tissue factor)；“內在”，因為反應所需要的成份都存在於血液裡。外在路徑在控制體內的凝血反應似乎佔著比較重要的角色；它主要的作用是把不具活性的 factor X催化為 Xa (a 代表具活性)，這反應需要組織
9、因子 (在受傷的細胞表達，如內皮細胞、血小板或動脈粥樣瘤塞) ，Vlla，酸性磷脂和鈣離子。Factor Xa，經 Va，酸性磷脂和鈣離子的作用把凝血每原(prothrombin，factor ll)變成凝血每(thrombin，factor lla)，而凝血每再把纖維蛋白原(fibrinogen)變成纖維蛋白，加強聚集在內皮細胞受傷處的血小板。凝血每也能增進 factov Xlll 的作用，以及把各別的纖維蛋白分子連合而穩定纖維蛋白。如圖 2 所示，凝血每能直接促進血小板的聚集和釋放一些介質(參考圖 1)。內在路徑的第一個反應把 farter Xll 催化成 Xlla，這個反應需要帶負電的表
10、面，高分子量的 kininogen 和 prekalikrein；Xlla 把 lX催化成 lXa，而後者再把 lX 變成 lXa。Factor lXa 在 Vllla，酸性磷脂和鈣離子的作用把 factor X 變成 Xa；以下的反應與外在路徑相同( 圖 2)。值得提及的是酸性磷脂，鈣離子和 cofactor，如 Va，Vlla，Vllla把整個凝血反應的速度增加了幾萬倍，因此血液也需要一些抑制物質來控制或平衡凝血的反應，否則一旦凝血開始，體內的血液可能在數分鐘內變成血塊。血液中最重要的抑制劑為 antithrombin III，它與凝血每結合而抑制後者的作用(圖 3)。AT III 為一種
11、蛋白每。Antithrombin III 也抑制其他的 serine protease，lXa ，Xa，Xla 和Xlla。凝血每可與內皮細胞膜上的 thrombomodulin 結合而失去凝血的功能，或因活化 protein C 而抑制 factor Va 和 Vlla(圖 3)。若抑制凝血的機制無法抗衡凝血的反應，則會引起擴散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation)。除了 antithrombin III 以外，血管內有害的血栓可用血栓溶解藥物(fibrinolytic agents)把它溶解( 見下面) 。protein C 的活化是一
12、個很重要的步驟，因為口服抗凝血藥的一些副作用可能因 protein C 的用盡而產生。III、 維生素 K(vitamin K)前面曾提及，缺乏維生素 K 可能減少血液裡的凝血因子。K 為由德文“koagulation”即凝血而來，因此維生素 K 的作用，可由圖4 了解。factor ll，Vll ，lX 和 X 在肝細胞合成，carboxylase 和還原的維生素 K 把這四個因子之 N-tenminal 的 10-11 個 glutamic acid 變成-cuboxyglutamic acid，同時維生素 K 成為 vitamin K epoxide。還原每(reductase)經過二次
13、反應先把 vitamin K epoxide 變成氧化的維生素K(oxidized vitamin K)，繼而變成還原的維生素 K 使 -carboxylation能繼續不斷的進行。氧化的維生素 K 另外可由 NAD(P)/NAD(P)H-dependent reductase 催化為還原的維生素 K。這個反應在治療使用過量口服抗凝血劑是很重要的。除了 factor ll，Vll，lX 和 X 之外，protein C 和 protein S 也經由-carboxylation 而被活化。 protein C 能抑制 factor Va 和 Vlla 而促進溶血( 見上面 )。protein
14、C 的作用需要 protein S。IV. 抗血小板藥物如圖 1 所示，在血小板的活化過程中，除了顆粒體釋放ADP，5HT 和 fibrinogen 外，另外一個很重要的反應為磷脂每A2（ phospholipase A2）作用於細胞膜上的磷脂（phospholipids）釋放arachidonic acid，後者經由 cyclo-oxygenase 的作用產生 thromboxane A2 (TXA2)。TXA 2 是一個很強的血小板聚集介質，它可刺激血小板纖維蛋白原受體（fibrinogen receptor）的表達。A. Aspirin（參考非類固醇抗發炎藥，NSAIDS）小劑量的 as
15、pirin，如 80mg/day ( one baby aspirin)，不可逆地抑制血小板的 cyclo-oxygenase I (COXI)，而抑制 TXA2 的合成。冠狀動脈硬化可因 atherosclerotic plug 的破裂，引起血小板的聚集，血栓的形成而導致心肌梗塞（myocardial infarction），心臟發作（heart attacks）。小劑量（如 160mg/day）的 aspirin 能減少發作的次數。因此食品暨藥物管理局（FDA）批准 aspirin 用於治療心肌梗塞，不穩定心絞痛（unstable angina）和短暫缺血所引起的心臟發作（transien
16、t ischemic attacks）。必須提及的是 aspirin 不但抑制血小板的 COXI（抑制 TXA2 的合成），也抑制內皮細胞的 COX（抑制 PGI2 的合成）。TXA 2 促進，相反地，PGI 2 抑制血小板的聚集。血小板沒有細胞核，所以 COXI被 aspirin 不可逆的抑制後，無法再合成每素。相反地，內皮細胞含細胞核，COXI 雖被抑制，但新的每素被誘導，誘導的 COXII 對aspirin 比較不敏感。結果是小量的 aspirin 選擇性地抑制 TXA2 的合成而很少影響 PGI2 的合成，達成抗血小板聚集的作用。V. 抗凝血藥物此類藥物在預防血栓的形成，但不能溶解已存
17、在的血塊，它們能抑制或至少減緩正常的凝血反應。抗凝血藥物可分為注射和口服二種；前者為 heparin 和 antithrombin III，後者為 warfarin。A. Heparin 和 antithrombin III（肝素和抗凝血每 III）1. 生理和化學肝素存在於肥大細胞(mast cells)，它的生理作用不清楚，它在正常血液中的濃度很低。所有商業上的肝素皆從牛肺或豬腸分離出來。如圖 5，肝素為一種 mucopolysaccharide，由 hexosamine 和 uronic acid 以多種不同的方式組成，並與硫酸結合成酯，其分子量從 6000至 30000，因此肝素為相當
18、大的分子且帶有很多的負電。2. 作用機制肝素直接和血液裡的凝血因子（lla、lXa、Xa、Xla 和 Xlla）結合，所以抗凝血作用幾乎是瞬時產生的。但肝素的作用同時需要amtithrombin III。前面曾提及，amtithrombin III 為一種蛋白每，它與thrombin、lXa 、Xa 、Xla 和 Xlla 結合而抑制這些凝血因子的作用。肝素的作用在和 amtithrombin III 結合後，加速 antithrombin III 和thrombin、lXa 、Xa 、Xla 和 Xlla 的結合而抑制它們的作用。肝素抑制 thrombin 至少需要十八個 saccharid
19、e units，但抑制 Xa 僅需要十個saccharide units。低分子量肝素（low molecular weight heparin）僅與Xa 結合。Enoxaparin 為低分子量肝素，分子量為 2000 到 6000，由於它僅與 Xa 作用，所以副作用可能較少。在 hip-replacement 手術後，用於預防深部靜脈血栓（deep vein thrombosis）。與一般肝素比較，它在皮下注射的吸收較好，不需要常給藥（一天一到二次），而且出血的副作用可能較低。藥理作用a. 不管在活體內(in vivo)或試管內(in vitro)，肝素和 antithrombin結合後，抑
20、制凝血反應。因為在試管內能抑制凝血，所以血液可抽出來做分析，也可用於心肺旁通手術(cardiopulmonary bypass surgery)或腎透析( kidney dialysis)。b. 肝素可釋放 lipoprotein lipase 而清除血脂，所需藥量僅為抗凝血作用的十分之一。4. 副作用B. Ticlopidine此藥藉著抑制血小板纖維蛋白原受體的表達，而抑制血小板的聚集。其作用機制不清楚，但藥效要 3-7 天候才產生。此藥適合於不能忍受 aspirin 的病人。但副作用如腹瀉，皮膚疹，特別是白血球減少（leucopenia）限制了它的用途。C. Epoprostenol (prostacyclin, PGI2)此藥抑制纖維蛋白原受體的表達，和抑制血小板的聚集。但由於半衰期（t 1/2，half-life ）很短，而且需要注射，因此它的用途限於 cardiac bypass sugery 或加護病房的病人。D. 其他在研究階段的藥物有 TXA2 受體的拮抗藥，和纖維蛋白原受體的單株抗體。
