1、重症化慢性乙型肝炎患者的识别与管理 林世德 任艺 刘璐璐 遵义医学院附属医院感染科 摘 要： 提高慢加急性肝衰竭 (acute-on-chronic liver failure, ACLF) 患者内科治愈率的关键之一是早期识别具有肝衰竭趋向的慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B, CHB) 患者, 阻断其病情进展, 但目前国内外对具有较大肝衰竭倾向的 CHB 患者尚无统一定义.国内学者把 CHB 患者进展为 ACLF 这一过程称为CHB 重症化, 因 CHB 患者临床转归具有不确定性, 为早期发现肝衰竭, 把进展为肝衰竭可能性较大的 CHB 患者筛选出来定义为重症化 CHB
2、较为合理.临床上如何识别重症化 CHB 患者尚无统一的判断标准, 因此, 迫切需要结合基线肝损伤程度及其动态变化制定出重症化 CHB 的判断标准.本文对目前重症化 CHB 的识别及管理进行了述评.关键词： 乙型肝炎; 慢性; 重症化; 肝衰竭; 诊断; 治疗; 作者简介：林世德, 主要从事乙型病毒性肝炎发病机制及治疗的研究.教授, 563003, 贵州省遵义市大连路 149 号, 遵义医学院附属医院感染科收稿日期：2017-07-18基金：国家自然科学基金资助项目, Nos.814600124, 81160067Identification and management of patients
3、 with severe exacerbation of chronic hepatitis BShi-De Lin Yi Ren Lu-Lu Liu Department of Infectious Diseases, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College; Abstract： Some patients with chronic hepatitis B (CHB) have a high risk to progress to acute-on-chronic liver failure (ACLF) . Early identifica
4、tion and intervention of this group of patients are important to improve their prognosis. In China, the progression from CHB to ACLF has been termed severe acute exacerbation (SAE) of CHB.However, due to the fact that it is difficult to predict the outcomes of patients with CHB, it is reasonable to
5、include these patients who have a high tendency to progress to ACLF as patients with SAE of CHB. It remains unclear how to identify this progression in patients with SAE of CHB. Therefore, it is needed to establish uniform criteria to identify patients with SAE.In this review, we discuss the identif
6、ication and management of patients with SAE of CHB.Keyword： Hepatitis B; Chronic; Severe acute exacerbation; Liver failure; Diagnosis; Treatment; Received： 2017-07-18The Author (s) 2017.Published by Baishideng Publishing Group Inc.All rights reserved.The Author (s) 2017.Published by Baishideng Publi
7、shing Group Inc.All rights reserved.核心提要:慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B, CHB) 患者病情加重进展为慢加急性肝衰竭这一过程称为乙型肝炎重症化.临床上如何识别重症化 CHB 患者尚无统一的方法, 本文对目前重症化 CHB 的判断标准及管理进行了文献综述.林世德, 任艺, 刘璐璐.重症化慢性乙型肝炎患者的识别与管理.世界华人消化杂志 2017;25 (31) :2747-2753 URLhttp:/ DOI:http:/:808/10.11569/wcjd.v25.i31.2747背景资料提高慢加急性肝衰竭 (a c u t e-
8、on-chronic liver failure, ACLF) 患者内科治愈率的关键之一是早期识别具有肝衰竭趋向的慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B, CHB) 患者, 阻断其病情进展, 临床上如何识别具有肝衰竭趋向的 CHB 患者尚无统一的方法.同行评议者丁岗强, 副主任医师, 河南省人民医院感染病科;何松, 主任医师, 副教授, 南通市肿瘤医院;孔德润, 教授, 安徽医科大学第一附属医院消化科;沈美龙, 主任医师, 泰州市人民医院肝病科;谭文婷, 第三军医大学西南医院全军感染病研究所研发前沿ACLF 的早期诊断与治疗是近几年肝病领域的研究热点, 本文总结了重症化 CHB
9、患者的早期识别与管理, 具有较好的新颖性.0 引言经过乙型肝炎疫苗的广泛应用, 乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 在国内的传播得到了有效遏制, 新增的慢性 HBV 感染者明显减少1.但由于目前尚无彻底清除 HBV 的有效方法, 既往慢性 HBV 感染者随着年龄增长, 感染时间延长肝脏纤维化、甚至肝硬化、肝癌的发生率明显增加, 因此, 由 HBV 感染带来的疾病负担在全球范围内并没有减轻, 每年死于肝硬化、肝衰竭、肝癌等终末期肝病的患者还在逐年增加2.因此, 在未来相当长的时间内慢性 HBV 感染仍是严重威胁人类健康的重要疾病之一.1 慢性乙型肝炎复发及重症化慢性乙
10、型肝炎的概念慢性 HBV 感染者由于长期携带病毒, HBV 与人体免疫系统达到了一种相对平衡, 这一平衡可因多种原因被打破而引起肝脏炎症复发3.常见的引起肝炎复发的因素包括 HBV 复制水平增加4,5、免疫抑制及化学治疗6、干扰素及核苷 (酸) 类抗病毒治疗7、HBV 基因变异8,9, 合并其他嗜肝及非嗜肝病毒感染等10,11.临床上更多的慢性 HBV 感染者肝炎复发找不到明确的诱因, 称为自发性复发, 这些患者多处于慢性 HBV 感染免疫清除期, 有研究12,13发现在多数自发性复发患者肝炎复发前 HBV 复制水平增加.慢性 H B V 感染者肝炎复发后表现为不同程度的肝脏炎症, 从轻度炎症
11、到大面积肝组织炎症坏死, 甚至出现肝功能失代偿 (肝性脑病、腹水) 而进展为慢加急性肝衰竭 (acute on chronic liver failure, ACLF) .目前国内外对 ACLF尚缺乏有效的内科治疗方法, 肝移植虽然有效, 但因供体不足等原因使肝移植在我国难以普及, 如得不到肝移植治疗 ACLF 患者的死亡率可高达 50%-80%14,15.ACLF 患者表现为肝脏损伤逐渐加重的过程, 患者往往以慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B, CHB) 起病, 之后加重为重度 CHB, 然后再进展为肝衰竭前期及肝衰竭, 这一过程被称为 CHB 重症化16-18.近几年
12、国内外学者普遍认为提高肝衰竭患者内科治疗生存率的关键之一是早期发现具有肝衰竭趋向CHB 患者, 进行早期干预.CHB 患者在进展为肝衰竭之前存在一段救治的“黄金窗”, 如能在这一时间段采取有效的治疗方法, 阻断病情进展, 将会明显降低CHB 进展为肝衰竭的机会并最终降低肝衰竭患者死亡率19.早期发现肝衰竭需要早期识别具有肝衰竭倾向的 CHB 患者.乙型肝炎重症化主要指慢性 HBV 感染者 (HBV 携带者、CHB 患者及 HBV 相关肝硬化患者) 向肝衰竭、肝硬化失代偿、肝癌等终末期肝病进展这一过程, 涉及的范围较广17.对于 CHB 患者来说进展为 ACLF 是临床上最常见的重症化表现, 因
13、此, 本文主要讨论 CHB 患者进展为 ACLF 这一重症化过程.目前对重症化 CHB没有统一的定义, 严格地说向 ACLF 进展的 CHB 患者可称为重症化 CHB 患者.但是, 由于 CHB 患者临床转归具有很大的不确定性, 为早期识别具有肝衰竭倾向的 CHB 患者, 把进展为肝衰竭可能性较大的 CHB 患者筛选出来, 定义为重症化CHB 患者较为合理.2 重症化 CHB 患者的识别重症化 CHB 是 ACLF 的高危人群, 是进展为 ACLF 的必经阶段, 但在临床上如何早期识别重症化 CHB 患者尚无统一的判断标准.由于重症化 CHB 患者肝脏损伤是逐渐加重的过程, 临床上需要结合基线
14、肝损伤程度及肝损害的动态变化作出综合判断.但由于在不同肝损伤程度 CHB 患者发生肝衰竭的危险因素不同20-22, 给制定重症化 CHB 的判断标准带来了很大的困难.首先, 如何根据基线肝损伤程度早期识别具有肝衰竭趋向的重症化 CHB 患者目前尚无统一标准.CHB 患者起病后肝脏损伤越重发展为肝衰竭的可能性越大23, 我国 2001 年病毒性肝炎防治指南将 CHB 分为轻、中、重度, 对重度的定义是:有明显或持续肝炎症状, 如乏力、纳差、腹胀、便泄等, 可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大而排除其他原因且无门脉高压者, 实验室检查血清丙氨酸转氨酶 (alanine aminotransfer
15、ase, ALT) 反复或持续升高, 白蛋白 (albumin, ALB) 降低、丙种球蛋白 (globulin, GLB) 明显升高、ALB/GLB 比例异常, 凡 ALB32 g/L, 总胆红素 (total bililubin, TBil) 85.5mol/L、凝血酶原活动度 (prothrombin time activity, PTA) 40%-60%三项检测中有一项达到上述标准者即可诊断为重度24.2001 年制定此标准时尚未提出 ACLF 的概念, 因此, 此标准不是为了早期发现 ACLF 而制定的, 另外, 此判断标准未包含 ALT, 由于 ACLF 患者是在慢性肝病基础上肝炎
16、急性加重进展而来, 而慢性肝病急性加重早期多表现为 ALT 升高, 因此, 这一判断指标不符合早期 ACLF 的病理特点.之后更新的 CHB 防治指南未对 CHB 患者肝损伤程度进行分度25.在日本、香港和台湾有学者20,26,27提出了 CHB 急性加重 (acute exacerbation, AE) 或严重急性加重 (severe acute exacerbation, SAE) 的概念, 判断标准包括 ALT5-10 倍正常上线 (upper limit of normal, ULN) 、TBil5-10 倍 ULN 和/或 PTA60%-70%, 判断标准也尚未统一.有报道22,28
17、CHB 患者 AE 或 SAE 的年发生率可以高达 30%, 其中有 10%-30%的患者会进展为肝功能失代偿.由于此判断标准强调在慢性肝病的基础上肝炎急性加重, 更符合早期 ACLF 的临床特点, 但对 AE 或 SAE CHB 进展为肝衰竭的危险因素目前研究较少, 是否可以作为 CHB 重症化患者的判断标准尚有待进一步研究.为了早期识别肝衰竭的临床及生化特征, 近几年国内学者29对肝衰竭前期患者的临床及生化特征进行了分析研究, 提出了多个肝衰竭前期的判断指标.张辉艳等30发现血浆凝血功能国际标准化比值 (international normalized ratio, INR) 1.30;血
18、清天门冬氨酸氨基转移酶 (aspartate transaminase, AST) 10ULN 且 TBil) 51.3mol/L, 或者血清 TBil342.0mol/L 的CHB 患者肝衰竭发生率超过 70%.2012 年中华医学会肝脏病学会提出的肝衰竭前期标准为: (1) 具有明显的乏力及消化系统症状如恶心、腹胀、呕吐等; (2) 短时间内黄疸进行性加深, TBil5.0 mg/d L 但10.0 mg/d L, 或每日 TBil上升1.0 mg/d L; (3) 40.0%PTA50.0%或 1.50INR1.6025.由此可见目前对肝衰竭前期也缺乏统一的判断标准, 另外, 由于这些标
19、准都非常临近肝衰竭, 在临床上的应用价值有待进一步证实.其次, 也尚无根据肝功能动态变化早期识别重症化 CHB 的统一标准.刘明等31发现 CHB 重度患者 PT、INR、TBil 最大增加速率是进展为肝衰竭的危险因素.另外还有研究23,32发现 CHB AE 或 SAE 患者 TBil 及 HBV DNA 的动态变化与 CHB患者进展为肝衰竭有关.总之, 目前无论在基线肝损伤程度或在肝功能动态变化方面缺乏统一的识别重症化 CHB 标准, 不利于肝衰竭的早期发现.因此, 临床上需要根据基线肝损伤程度制定出统一判断标准, 筛选出发生肝衰竭的高危人群, 再结合其肝损伤的动态变化判断重症化 CHB.
20、3 重症化 CHB 患者进展为肝衰竭的危险因素重症化 CHB 患者临床转归具有很大的不确定性, 目前对重症化 CHB 患者进展为肝衰竭的危险因素研究较少, 并且因纳入患者的诊断标准不一样而得出了不同的结论.Yuan 等8对 47 例 ALT2 倍 ULN 的 CHB 患者 (其中 23 例合并肝硬化) 入院后转归分析发现, 17 例 (36.2%) 死亡或进行肝移植, 合并肝硬化及 PT30 s 是患者加重或死亡的高危因素, ALB35 g/L 及 TBil200mol/L 的患者死亡率达到 92.3%.Zhang 等33纳入 285 例 TBil51mol/L 及 40%PTA70%的慢性肝
21、病患者, 其中 133 例病因为 HBV 感染, 241 (84.56%) 例合并肝硬化, 入院后 107 例患者进展为肝衰竭, 发现基线 TBil、终末期肝病模型 (model for end-stage liver disease, MELD) 评分、PTA 最大变化速率及 Child-Turcotte-Pugh 评分是进展为肝衰竭的独立危险因素.Tsubota 等34对慢性HBV 感染者急性加重 (TBil51mol/L 及 PTA70%) 使用拉米夫定治疗, 发现 24%接受拉米夫定治疗及 28%未接受拉米夫定治疗的患者入院后进展为肝衰竭, TBil6 mg/d L、合并肝硬化及 PT
22、A20 的晚期肝病患者中有 5 例发生了乳酸酸中毒, 在后来的 Meta 分析44中发现拉米夫定与恩替卡韦的不良反应没有差异.因而, 恩替卡韦在重症化 CHB 患者中的使用是有效而安全的.重症化 CHB 患者应绝对卧床休息, 临床医生应严密观察患者消化系统症状及精神状态的变化, 注意水、电解质平衡及必要营养的补充.由于部分重症化患者合并有细菌感染, 仔细检查可能的感染部位, 及时控制感染.密切监测凝血功能及肝功能的变化, 反复输注新鲜血浆防止肝功能失代偿.对部分肝损伤较重、病情进展快的重症化患者虽然没有达到肝衰竭诊断, 早期行血浆置换术等非生物人工肝治疗可能有一定的疗效.多数学者主张糖皮质激素
23、在乙型肝炎相关肝衰竭早期短期使用具有抑制过强的炎症反应, 保护肝细胞等作用46, 肝衰竭晚期使用则弊大于利47.在重症化CHB 患者中糖皮质激素能不能阻止肝脏炎症进展, 降低肝衰竭发生率目前尚无研究.有报道在肝衰竭前期短期使用糖皮质激素可以降低患者死亡率46,48-50, 但对糖皮质激素的使用时间及剂量等目前尚无统一的推荐意见.5 结论C H B 患者治疗的主要目标是预防终末期肝病的发生, ACLF 是我国常见的终末期肝病和 CHB 患者最常见的死亡原因, 具有起病隐匿, 病情加重快速等特点.提高 ACLF 患者内科治愈率的关键之一是早期识别具有肝衰竭趋向的 CHB 患者, 阻断其病情进展.目
24、前国内把 CHB 患者病情加重进展为 ACLF 这一过程称为乙型肝炎重症化, 因 CHB 患者临床转归具有不确定性, 为早期发现肝衰竭, 把进展为肝衰竭可能性较大的 CHB 患者筛选出来定义为重症化 CHB 较为合理.通过对重症化 CHB 患者的强化管理可能是目前我国降低肝衰竭发病率及死亡率的有效方法之一.应用要点临床上准确作出重症化 C H B 判断、早期识别重症化 CHB 患者, 通过强化管理预防肝衰竭发生.同行评价本文对当前重症化 CHB 的诊断与治疗情况进行综述, 具有一定的临床意义.相关报道目前对乙型肝炎重症化相关机制的研究较多, 但临床上如何早期识别重症化CHB 患者的报道较少.创
25、新盘点临床上如何早期识别重症化 CHB 患者尚无统一的判断标准.本文提出根据 C H B患者基线肝损伤程度制定一个判断标准, 筛选出 ACLF 的高危人群, 再结合其肝损伤的动态变化早期识别重症化 CHB 患者.参考文献1 Cui Y, Jia J.Update on epidemiology of hepatitis B and C in China.J Gastroenterol Hepatol 2013;28 Suppl 1:7-10PMID:23855289 DOI:10.1111/jgh.12220 2 Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, Fitz
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