1、分子靶向治疗药物在妇科肿瘤中的研究进展?356?国际好产科学杂志 2008 年 1O 月第 35 卷第 5 期JIntObstetGynecol,Oct.2008,Vo1.35,No.5J.FEBSLett,2003,545(23):144-150.18YagtieE,HigginsCF,Raguzs.CompletereversalofmultidrugresistancebystableexpressionofsmallinterferingRNAstargetingMDR1J.GeneTherapy,2o04,11(14):11701174.119jLimaRT,MartinsLM,Gu
2、imaraesJE,eta1.Specificdownregulationofbcl 一 2andXIAPbvRN 越 h 锄 cestheeffectsofchemotherapeuticagentsinMCF 一 7humanbreastcancercellsJ.CancerGeneTher,2004,11(5):309316.【20jZouW,YangH,Houx,eta1.InhibitionofCD147geneexpressionviaRNAinterferencereducestumorcel1invasion.tumorigenicityandincreaseschemosen
3、sitivitytopaclitaxelinHO 一 891ODmcellsJ.CancerLett,2007,248(2):211-218.分子靶向治疗药物在妇科肿瘤中的研究进展中山大学附属第二医院妇产科(510120)姚婷婷综述林仲秋审校摘要分子靶向治疗是以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点,在发挥抗肿瘤活性的同时,减少对正常细胞的不良反应.近年此类药物在临床实践中取得显着疗效,其有的放矢的治疗方法将妇科肿瘤治疗推向了新阶段.分别对针对表皮生长因子受体家族,以血管生成为靶点的分子靶向治疗以及环氧合酶抑制剂等 4 种靶向治疗药物在子宫肌瘤,外阴癌,宫颈癌,子宫内膜癌,子宫肉瘤,卵巢癌中的研究现状,
4、应用前景进行总结及展望.关键词分子靶向治疗表皮生长因子受体血管生成环氧合酶抑制剂妇科肿瘤2002 年美国肿瘤学年会(ASCO)上.美国国立癌症研究所主席 Eschenbach 提出肿瘤治疗手段在2O 世纪是“寻找和破坏 “,而 21 世纪将是“靶向和控制“. 分子靶向治疗(moleculartargetedtherapy)在大肠癌,乳腺癌等肿瘤治疗中已取得瞩目的成就,在妇科肿瘤中分子靶向治疗药物也逐渐成为研究的热点.分子靶向治疗药物分类一,针对表皮生长因子受体(EGFR)家族1.抗 EGFR 的单克隆抗体可直接作用于EGFR 的细胞外配体结合区,阻滞配体的结合.其抗肿瘤作用主要表现为:抑制肿瘤
5、细胞增殖.抑制肿瘤血管的形成.诱导癌细胞凋亡.减少肿瘤细胞的转移和浸润.有放化疗增敏作用.包括西妥昔单抗(Cetuximab,IMC-C225,Erbitux),Panitumumab(ABX-EGF),Matuzumab(EMD72000)以及曲妥珠单抗(Trastuzumab,商品名 Herceptin 赫赛汀).2.EGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)作用机制通过抑制 EGFR 的酪氨酸激酶 ,抑制EGFR;抑制肿瘤细胞的损伤修复;阻滞细胞在 G期;诱导和维持细胞的凋亡;抗新生血管的形成.包括可逆性吉非替尼(Gefitinh,ZD1839,Iressa),埃罗替尼(Erloti
6、nib,OSI 一 774,Tarceva,)和不可逆性 EKB.569.二,以血管生成为靶点的分子靶向治疗1.针对血管内皮生长因子(VEGF)通道的单抗类药物贝伐单抗(Bevacizumab.Avastin)是第一个人源化的抗 VEGF 单克隆抗体可以封闭 VEGF,使其不能与受体结合,阻断 VEGF 诱导的血管内皮细胞增殖,迁徙,存活,抑制内皮细胞通透性以及一收稿日期:20071122 修回日期:20080319氧化氮,组织因子的产生.从而抑制肿瘤血管生成.于 20o4 年经美国食品和药品监督局(FDA)批准用于转移性结肠癌的一线治疗.2.VEGF 受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂以PT
7、K787/ZK222584(PTK/ZK)为代表,具有突出的化学稳定性,能抑制 VEGFR 以及血小板活性生长因子受体 p(PDGFR.p)与干细胞因子受体(c-kit). 动物实验显示,PTK 产生的血管生成抑制效应大约是50% 60%.3.以血管内皮细胞为靶向的药物能抑制内皮细胞的分裂,增殖和新生血管的形成.包括内皮抑素,人工合成的烟曲霉素衍生物(TNP-470)(AGM 一1470)以及抗血管生成抑制剂(VEGFTrap). 其中TNP-470 与吉西他滨或顺铂联合应用的临床试验用于宫颈癌,胃癌等实体瘤治疗显示出明显的抗肿瘤活性.三,环氧合酶(COX-2) 抑制剂塞来昔布(Celecox
8、ib)作用机制:抑制促进肿瘤细胞增殖的前列腺素(PG)合成.抑制肿瘤血管生成.诱导肿瘤细胞的凋亡.调节机体免疫反应.减少肿瘤侵袭和潜在的转移.化放疗的增敏作用.下调多药耐药相关蛋白 1(MRP1)的表达.四,针对 C-kit 和 PDGFR 的分子靶向治疗药物格列卫 I(STI571;Gleevec.Imatinibmesylate 格)是 Ckit,PDGFR.OL,PDGFR.$以及融合蛋白 bcrabl的小分子抑制剂,通过与 ATP 竞争 abl 蛋白上的结合位点,特异性抑制酪氨酸激酶活性,进而通过线粒体细胞色素 C(cytoC)胞质转位介导的信号通路介国际妇产科学杂志 2008 年 1
9、0 月第 35 卷第 5 期JIntObstetGynecol,Oct.2008,o1.35,No.5导细胞凋亡.被 FDA 批准用于治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠间质肉瘤患者.五,多种激酶抑制剂索拉非尼(Sorafenib,BAY4390O6.Nexavar)第 1 个口服的多种激酶抑制剂,通过抑制 Raf激酶来阻断促进肿瘤增生的 Raf/MEK/ERK 通路,同时通过抑制 VEGFR2,VEGFR3,PDGFR-13 和 cKIT原癌基因抑制肿瘤血管的生长,达到双重阻断作用.主要用于治疗肾细胞癌.分子靶向治疗药物与妇科肿瘤一,子宫肌瘤子宫肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤,主要由平滑肌细胞增
10、生而成.有研究显示,激素通过局部产生的内皮生长因子(EGF)而促进平滑肌细胞的增殖.平滑肌瘤中 EGF 受体(EGFR)上调.Shushan 等晗先后证实两种不可逆的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂一 AG1478 和 TKS050 均可有效抑制子宫平滑肌瘤细胞增长,抑制作用呈剂量和时间依赖性.二,外阴癌外阴癌多见于 6O 岁以上妇女.最常见的组织学类型是鳞癌(80% 90%). 外科手术是其主要治疗手段,然而手术有明显的并发症如下肢淋巴水肿(30%70%)以及性功能障碍 .据报道,外阴根治术后约有75%的原先性活跃的妇女无性欲.因此,寻找新的治疗手段成为亟待解决的问题.已有证据显示.90%的外阴
11、癌患者高表达 EGFR.正常外阴鳞状上皮,外阴鳞状上皮内瘤变组织,外阴鳞癌组织及转移性淋巴结组织的 EGFR 阳性表达率依次升高 .最近,O1awaiye 等口报道 2 例使用 Erlotinib 的病例.1 例是75 岁外阴癌期患者,组织学类型为浸润性中分化鳞癌,合并有高血压,慢性肾功能不全,充血性心力衰竭,心房纤颤及骨髓异常增生.另 1 例为 60 岁期外阴低分化鳞癌合并下腹壁和右腹股沟区脓肿患者.2 例经使用 Erlotinib150mg/d2 周后肿瘤直径明显缩小,症状明显改善.此研究为在外阴癌治疗中应用靶向治疗带来了曙光.三,宫颈癌宫颈癌是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤.在全球女性恶性
12、肿瘤中发病率仅次于乳腺癌.因其复发和转移的原因至今未完全明了,关于宫颈癌病因和治疗的探讨从未停止.有关分子靶向治疗研究4表明,抗 EGFR 的单克隆抗体 EMD55900 能够抑制宫颈癌的发展,疗效与 EGFR 在肿瘤中的表达有关.免疫组化法显示,94%的宫颈癌组织标本中有?357?VEGF 的表达.表达水平与宫颈癌患者临床分期,淋巴血管间隙浸润,宫旁组织蔓延,淋巴结转移及预后密切相关.随后,Wright 等联合 Bevacizumab 和氟尿嘧啶或卡培他滨治疗曾接受放化疗的 6 例复发性宫颈癌,1 例完全缓解,1 例部分缓解,2 例病情稳定.系列报道表明,COX.2 高表达的宫颈癌患者预后较
13、差.宫颈癌患者临床分期与 COX 一 2 表达有关.鉴于此,Gaffney 等联合 Celecoxib 及常规放化疗治疗宫颈癌患者,2 年无病生存率 69%,总体生存率83%.并且最近有报道分子靶向治疗药物联合放化疗在晚期宫颈癌中有一定的疗效8.四,子宫内膜癌子宫内膜癌为女性生殖系统三大恶性肿瘤之一,近年发病率有上升趋势,已接近甚至超过宫颈癌.因此,子宫内膜癌的分子靶向治疗倍受关注.EGFR 在正常内膜有表达,但在内膜癌中高表达并与疾病的分期,预后相关.在 Ishikawa 等子宫内膜癌细胞株的实验中 Gefitinib 与泰素有协同作用9. 妇科肿瘤协作组(GOG) 分别使用 Gefitin
14、ib 和 Lapatinib正在进行子宫内膜癌期实验,初步结果显示有效.该家族成员 Her-2 在 18%80%子宫浆液性乳头状腺癌(UPSC) 中的表达 _lo-,且与化疗耐药和预后不良有关.Imatinib 的靶点 C.kit,PDGFR-OL,PDGFR-13以及 bcr-abl 在子宫内膜癌中高表达.关于 Imatinib联合紫杉醇治疗晚期复发性 UPSC 的 I11 期实验正在进行.五,子宫肉瘤子宫肉瘤是恶性程度较高的女性生殖系统恶性肿瘤.主要类型有子宫平滑肌肉瘤,子宫内膜间质肉瘤和癌肉瘤.Livasy 等 I11 使用免疫组化法检测 55 例子宫内膜癌肉瘤组织的石蜡切块中 EGFR
15、 和 Her-2的表达,并在显示 Her.2(+)(+ 十)标本中用荧光原位杂交法检测 Her.2 基因扩增,得出结论:EGFR和 Her 一 2 在子宫内膜癌肉瘤的发生中有重要的作用.另有研究表明,VECF 在子宫内膜癌肉瘤的上皮和间质中强表达【12.Adams 等B 使用免疫组化法发现,70% 子宫肉瘤组织标本中 PDGFR.O/.高表达而正常肌层和内膜层中无表达.因此,GOG 正在对复发或持续性子宫内膜癌肉瘤患者开展 Imatinib期实验 .六,卵巢癌卵巢癌 5 年生存率至今仍徘徊在 25%30%,是病死率最高的妇科肿瘤.在妇科肿瘤领域主要针对卵巢癌开展分子靶向治疗.30%70%的卵巢
16、癌存在EGFR 及其配体 EGF,HB.EGF,TGF的过表达,而?358?国际妇产科学杂志 2008 年 10 月第 35 卷第 5 期JIntObstetGynecol,Oct.2008,Vo1.35,No.5且此类患者中 EGFR 基因扩增与预后不良相关 .Cetuximab.Matuzumab 和 Panitumumab 等针对 EGFR的单克隆抗体,EGFR 的小分子抑制剂 Gefitinb 和Erlotinib,以及针对 Her-2 的 Trastuzumab,针对 EGFR/Her-2 的 Lapatinab 正在难治复发性卵巢癌或原发性腹膜癌中进行期评估.并且 Gefitini
17、b 和 Cetuximab可以抑制卵巢癌细胞株的增殖_1.血管生成是生育年龄卵巢维持正常生理功能的关键因素,对于卵泡的生长发育及黄体的生成和退化都有十分重要的作用.使用酶联免疫分析及免疫印迹法分析,发现卵巢癌组织中 VEGF 表达水平较正常卵巢组织明显升高,而且肿瘤中 VEGF 的滴度与预后和分期相关.除此之外,卵巢癌患者血清中高表达的 VEGF 与腹水,晚期并发症,组织学恶性程度,转移及降低的生存率密切相关.VEGF 是卵巢癌独立的预后因素161.2005 年 ASCO 会议报道,Bevacizumab 单独用于复发或难治性上皮性卵巢癌(EOC)及原发性腹膜癌(PPC)的期实验结果,64 例
18、患者入选,中位年龄57(18 79)岁 ,既往接受过 12 种方案的化疗.Bevacizumab 剂量为 15mg/kg,每 3 周 1 次,直至疾病进展或毒性反应不能耐受.结果显示,3O%的患者获得至少 6 个月的无进展生存期.目前多采用细胞毒药物与靶向药物联合应用的治疗方式.旨在通过减小细胞毒药物的剂量,缩短给药间隔(如每天或每周给药)达到提高疗效的目的.Wright 等对 Bevacizumab 联合细胞毒药物治疗复发性,铂类耐药的 EOC 的回顾性分析证实了联合应用的疗效.基于 Bevacizumab 在期实验中取得的鼓舞性的结果,妇科肿瘤协作组(GOG)开展大规模随机,双盲,以安慰剂
19、对照的期临床研究,评价紫杉醇/卡铂加用或不加用 Bevacizumab 作为卵巢癌一线化疗药物的疗效.另外,C kit 和 PDGFR 及其配体在卵巢癌中均有表达,且 PDGFR 阳性者较 PDGFR 阴性者生存期明显缩短.GOG 一项期实验显示,Imatinib 联合细胞毒物或抗血管生成药物在难治或复发性卵巢癌或原发性腹膜癌患者的二三线治疗中有较好的疗效.VEGFTrap(AVE0005),Valatanib(PTK787),Sunitinib,AMG706,Pertuzumab,MK 旬 457 和 Sorafenib等都在复发性卵巢癌中进行 I期实验.初步结果显示疗效较好.体内实验证实,
20、针对 VEGFTrap 和PDGF-Trap 双重靶向治疗药物比单用一种药物更能有效抑制肿瘤生长_1 引.预计未来卵巢癌的靶向治疗将集中在分子药物上_】.分子靶向治疗药物存在的问题及展望尽管靶向治疗药物具有很多优点.但目前还处在初步研究阶段,仍有诸多问题亟需解决:靶向性差.由于肿瘤信号传导途径的复杂性难以确定通路中的核心靶点.抗体的异质性分子靶向治疗药物多为鼠源性抗体,用于人体后不久,患者体内人抗鼠抗体反应使其失效.突变及肿瘤信号传导的代偿性所引起的耐药性.不良反应及毒性反应有乏力,恶心,食欲下降,腹泻,皮疹,发热,高血压,血栓形成,蛋白尿,肠穿孔和出血性疾病最常见为鼻衄,牙龈和外阴出血也有报
21、道.极少数病例出现弥漫性肺间质损害.如何把握给药时机和顺序,不同的分子靶向治疗药物和其他治疗如何联合应用等.分子靶向治疗使妇科肿瘤的治疗更具个体化,更加简便可行,为解决细胞毒药物的多药耐药性提供了新的途径.有报道分子靶向治疗药物对患肿瘤的妊娠期妇女分娩的胎儿的危害性低于常规化疗药物,随着分子生物学的进展和基因工程技术的完善,分子靶向治疗必将对妇科肿瘤的治疗产生新的深远影响参考文献1weiJJ,ChiribogaL,ArslanAA,eta1.Ethnicdifferencesinexpressiondledysregulatedproteinsinute6neldomyomataJ.HumRe
22、prod,2006,21(1):5767.2ShushanA,BenBassatH,MishaniE,eta1.InhibitionofleiomyomacellproliferationinvitrobygenisteinandtheproteintyrosinekinaseinhibitorTKS050J.FertilSteril,2007,87(1):127135.3OlawaiyeA,LeeLM,KrasnerC,eta1.Treatmentofsquamouscellvulvarcancerwiththeanti-EGFRtyrosinekinaseinhibitorTarcevaJ
23、_GynecolOncol,2007,106(3):628-630.14SolbachC,RollerM,NicolettriM,eta1.CanceroftheuterinecervixissusceptibletoantiEGFRantibodyEMD55,900therapyJ.AnticancerRes,2005,25(6B):42614267.5WrightJD,VivianoD,PowellMA,eta1.Bevacizumabcombinationtherapyinheavilypretreated,recurrentcervicalcancerJ.GynecolOncol,20
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