1、雷替曲塞单药二线治疗老年晚期结直肠癌的临床研究 李翔 罗良平 万以叶 姜莉 江西省肿瘤医院 摘 要： 目的 探讨雷替曲塞单药二线治疗老年晚期结直肠癌的疗效和安全性。方法 将57 例老年晚期结直肠癌患者随机分为试验组 (29 例) 和对照组 (28 例) 。试验组采用雷替曲塞单药方案化疗, 对照组采用 FOLFIRI 方案化疗, 观察并比较2 组治疗效果及不良反应。结果 试验组与对照组的客观有效率 (RR) 分别为13.8%和 17.9%, 疾病控制率 (DCR) 分别为 58.6%和 53.6%, 差异无统计学意义 (P0.05) 。2 组中位无进展生存时间 (PFS) 分别为 4.4 个月和
2、 4.9 个月, 差异无统计学意义 (P0.05) 。试验组在恶心、呕吐及腹泻方面的不良反应明显低于对照组, 差异有统计学意义 (P 0. 05) . The incidence rate of gastrointestinal and diarrhea in the experiment group was significantly less than the control group ( P 0.05) 。1.3 治疗方法试验组 (雷替曲塞方案) :雷替曲塞 3 mg/m 静脉滴注, d1, 每 21 天为 1 个周期。对照组 (FOLFIRI 方案) :CPT-11 180 mg/m
3、 静脉滴注, d1;亚叶酸钙 400mg/m 静脉滴注, d1;5-Fu 400 mg/m 静脉滴注, d1;5-Fu 2 400 mg/m 持续静脉滴注4648 h, d1, d2, 每 14 天为 1 个周期。应用伊立替康前给予阿托品 0.25 mg肌注预防胆碱能综合征, 2 组治疗前均常规应用 5-HT3 受体拮抗剂止吐治疗。试验组患者 2 个周期化疗后评价疗效, 对照组患者 3 个周期化疗后评价疗效。治疗过程中如出现不能耐受的不良反应、疾病进展或患者拒绝时治疗终止。每周期化疗观察并记录治疗过程中的不良反应。1.4 观察指标每次化疗前后复查血常规、肝肾功能、心电图, 试验组每完成 2 个
4、周期、对照组每完成 3 个周期化疗后全面复查影像学, 对肿瘤病灶进行评价, 观察近期疗效和不良反应。1.5 疗效和不良反应评价所有患者近期疗效按 Resist 标准分为完全缓解 (CR) 、部分缓解 (PR) 、稳定 (SD) 和进展 (PD) 。有效率 (RR) 为 CR+PR, 疾病控制率 (DCR) 为 CR+PR+SD, 无进展生存时间 (PFS) 指从治疗开始到第 1 次证实疾病进展或者死亡的时间。本研究随访截止至 2016 年 12 月 31 日。不良反应按抗癌药物急性与亚急性毒性表现及分级标准分为 0度。1.6 统计学方法应用 SPSS 19.0 软件进行统计学处理, 计量资料采
5、用 t 检验, 计数资料采用 检验, 以 P0.05) 。所有不良反应见表 2。表 2 2 组不良反应发生情况比较 (例, %) 下载原表 3 讨论结直肠癌的主体患病人群是老年人, 70%的患者年龄大于 65 岁。随着人口老龄化, 老年结直肠癌患者有不断增多的趋势, 但目前我们对老年结直肠癌的治疗研究尚不充分, 因此, 我们应该尤其关注老年结直肠癌的诊治。老年结直肠癌患者体质弱、基础疾病较多, 很多老年患者因为担心化疗的不良反应而拒绝化疗, 并且老年患者恶性程度相对年经人较低, 病程相对较长, 因此在选择化疗方案时应特别注意高效性、依从性和安全性之间的平衡。近年来针对晚期结直肠癌采用化疗联合分
6、子靶向治疗, 患者生存期明显延长, 生活质量得到改善, 但由于分子靶向治疗价格昂贵, 目前化疗仍是国人的首选治疗手段。一般状况良好的晚期老年结直肠癌患者可以从化疗中获益。美国国立癌症综合网络指南推荐“氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂或伊立替康方案”作为晚期结直肠癌的一、二线标准化疗方案, 并且 FOL-FOX (包括 FOLFOX4、m FOLFOX6) 方案与 FOLFIRI 方案可互为一、二线化疗方案。国内一线化疗多选择FOLFOX 方案化疗, FOLFOX 方案治疗失败后, 临床常选择 FOLFIRI 方案为二线治疗, 但其有效率只有 4%10%, PFS 为 2.63.9 个月1, 疗效并不
7、很理想。雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物, 特异性抑制胸苷酸合成酶 (TS) 。与 5-Fu 或氨甲喋呤相比, 雷替曲塞是直接的和特异性的 TS 抑制剂。TS 是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐 (TTP) 合成过程的关键酶, 而 TTP 又是 DNA 合成的必须核苷酸, 抑制 TS 导致 DNA 断裂和细胞凋亡。雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存细胞中, 发挥更强 TS 抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸盐通过增强 TS 抑制能力、延长抑制时间而提高其抗肿瘤活性。国内外多项期及期临床研究均证实, 雷替曲塞对晚期结直肠癌疗效确切, 与 5-Fu/亚叶酸钙方案的疗效相当。并且
8、有多项临床研究2-4报道, 雷替曲塞的不良反应小于氟尿嘧啶, 特别是 34 度的骨髓抑制与心脏毒性。2012 年欧洲肿瘤医学会年会结肠癌治疗指南中, 推荐对有心脏病风险不适合氟尿嘧啶治疗的患者使用雷替曲塞作为标准替代治疗药物。Khouri 等5研究显示雷替曲塞单药治疗结直肠癌的有效率为 14.3%19.7%。余嘉文的研究6发现雷替曲塞单药二线化疗的中位 PFS 为 6.5 个月, 总有效率为 28.6%。王佳蕾等7认为, 雷替曲塞是晚期复发转移结直肠癌的有效治疗药物, 不良反应可耐受, 和 5-Fu 相比不需要深静脉置管, 也不需要药物泵持续泵入, 使用更方便。目前, 雷替曲塞已经被多个国家批
9、准为晚期结直肠癌的一线化疗用药。本研究比较雷替曲塞单药与 FOLFIRI 方案二线治疗老年晚期结直肠癌患者的治疗效果和不良反应, 发现试验组与对照组有效率 (RR) 分别为 13.8%和 17.9%, 疾病控制率 (DCR) 分别为 58.6%和 53.6%, 差异均无统计学意义 (P0.05) 。试验组与对照组中位无进展生存时间 (PFS) 分别为 4.4 个月 (95%CI3.75.1个月) 和 4.9 个月 (95%CI 4.35.5 个月) , 差异无统计学意义 (P=0.131) 。但在不良反应方面, 试验组在恶心、呕吐及腹泻等方面的不良反应明显低于对照组, 且差异有统计学意义 (P
10、0.05) , 对照组中有 2 例因白细胞下降、3 例因腹泻推迟化疗。另外, 因为雷替曲塞仅需 15 min 静脉滴注, 使用更加方便, 与 FOLFIRI 方案对比住院周期短, 患者依从性更高, 生活质量更好。从上述结果可以得出, 雷替曲塞单药与 FOLFIRI 方案二线治疗老年晚期结直肠癌患者的疗效相当, 但因其不良反应更轻, 相比之下更适合大多数高龄、体质差的患者。因此, 我们认为雷替曲塞单药方案在治疗一线 FLOFOX 方案化疗失败的老年晚期结直肠癌患者中疗效不劣于 FOLFIRI 方案, 且使用更方便, 不良反应更轻, 更适合依从性不高的老年患者。参考文献1Peeters M, Pr
11、ice TJ, Cervantes A, et al.Randomized phasestudy of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancerJ.J Clin Oncol, 2010, 28 (31) :4706-4713. 2Gravalos C, Salut A, Garca-Girn C, et a
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13、titrexed-based first-line chemotherapy in advanced colorectal cancerJ.Anticancer Drugs, 2014, 25 (10) :1122-1128. 4Liu Y, Wu W, Hong W, et al.Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancerJ.Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2014, 38 (2) :219-225. 5Khouri C, Guiu B, Cercueil JP, et al.Raltitrexed and oxaliplatin hepatic arterial infusion for advanced colorectal cancer:a retrospective studyJ.Anticancer Drugs, 2010, 21 (6) :656-661. 6余嘉文.雷替曲塞单药二线治疗晚期大肠癌疗效观察J.中国现代药物应用, 2012, 6 (4) :18-19. 7王佳蕾, 李进, 秦叔逵, 等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心期临床试验J.临床肿瘤杂志, 2012, 17 (1) :6-11.
