1、遗传性疾病,P142,第八章,目的要求,1.掌握: 21-三体综合征(21 trisomy syndrome)临床表现、实验室检查、遗传咨询；苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)的临床表现、诊断、治疗。 2.熟悉: 21-三体综合征(21 trisomy syndrome)遗传学基础。肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)的临床表现、实验室检查、诊断和治疗。 3.了解: 遗传性代谢性疾病概述。苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)的发病机制。肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD
2、)的发病机制及病理。 4.自学:遗传代谢性疾病概述。,主要内容,第一节: 概述(Introduction ) 第二节: 染色体病 (Chromosome disorders) 第三节: 遗传代谢病(inherited metabolio disorders),病例及复习,第一节 概述(Introduction ),什么是遗传性疾病？,遗传性疾病：是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病，简称遗传病（genetic disease)。 遗传物质：染色体及其基因或基因。,发病情况,据统计约有20-25%的人患遗传病或遗传相关性疾病，我国约有2亿5千万人患有遗传性疾病，每年以20万人数递增，且遗
3、传病和先天畸形已成为儿童死亡的主要原因之一。,名词解释,1.基因(gene)：是能够表达和产生一定功能产物的核酸序列（DNA或RNA），有三个基本特性：自体复制、决定性状、基因突变。 2.单倍体(haploid,n)：正常人每一个配子（卵子和精子）含有22条常染色体和一条性染色体，X或Y，即是22+X或22+Y的一个染色体组称作单倍体。 3.基因组(genome)：单倍体染色体的全部DNA分子称为基因组。,遗传性疾病分类,1.基因病：单基因病线粒体病分子病多基因病体细胞病 2.染色体病: 3.体细胞遗传病:,单基因遗传病,是指一对主基因突变所造成的疾病, 包括人体内蛋白质分子结构异常引起的分子
4、病、 酶的先天性缺陷产生的遗传代谢疾病。 1.常染色体显性遗传病:相同的病态代代相传 2.常染色体隐性遗传病:只有成双存在(纯合子)才发病 3.X连锁隐性、显性遗传:病理基因多在X染色体上,其中伴性隐性遗传多见,女性携带病理基因,子代男性发病. X连锁显性遗传病少见.,多基因遗传病,由于几对基因异常引起, 每对基因的作用轻微, 但累加起来可产生明显的表型效应，此类疾病既受遗传因素影响，又与环境因素有密切的关系。,线粒体遗传病,1.是由母亲遗传的极为罕见的遗传病。 2.卵细胞线粒体中含有多个环状双链结构的DNA分子（mtDNA）编码多种tRNA、rRNA及与细胞氧化磷酸化有关的酶，独立与细胞核染
5、色体外的遗传物质称线粒体基因组，这些基因突变导致的疾病.大约有100多种。,分子病,是调控生物大分子(如蛋白质)合成的基因突变导致生物大分子结构或数量改变所导致的疾病.如血红蛋白病、血友病等,体细胞遗传病,是体细胞中的遗传物质发生改变所引起的疾病,如肿瘤和某些先天畸形.,第二节 染色体病（Chromosome disorders ）,人类的正常染色体共有：23对 正常男性的核型为：46，XY 正常女性的核型为：46，XX,又叫染色体畸变综合征是由于染色体的数目、结构异常使其所载基因发生数量或排列组合方面的改变, 遗传物质失去正常状态引起疾病。,染色体畸变的原因,1.母亲因素：妊娠年龄过大 2.
6、物理因素：放射线、强磁场 3.化学因素：药物、农药、毒物 4.生物因素：病毒感染 5.遗传因素,染色体畸变类型,染色体数目异常 减少：Turner 综合征(45，X) 增多： 染色体结构畸变 缺失(deletion) 易位(translocation) 倒位(inversion) 插入(insertion) 环状染色体(ring chromosome),染色体病的临床特征,1.常染色体病 生长发育迟缓； 智能发育落后； 多发性先天畸形：内脏畸形、骨髓畸形、特殊面容、皮肤纹理改变 多系统功能障碍 2.性染色体病 伴有性特征发育障碍或异常,染色体核型分析的指征,1.怀疑患有染色体病者； 2.有多种
7、先天性畸形； 3.明显生长发育障碍或智能发育障碍； 4.性发育异常或不全； 5.孕母年龄过大、不孕或多次自然流产； 6.有染色体畸变家族史。,1.21三体综合征(21trisomy syndrome):是最常见的常染色体畸变综合征,又叫先天愚型或Down综合征. 2.临床表现:有其特殊的面容、智力低下、多发性畸形为特征. 3.发生率:国外报导为1.5.国内报导为1.6 - 1.2 ,实际上发生率还要高些，因为有一半以上的患儿未出生即流产死亡，男:女=3:2,21-三体综合征 概述,病因,21号染色体呈三体是生殖细胞在减数分裂过程中发生不分离现象所致, 其影响因素有: 1.母亲年龄:妊娠年龄越大
8、,发病率越高 2.母亲妊娠期腹部照射放射线 3. 某些病毒感染 4.母亲妊娠期服某些药 5.遗传因素,母孕年龄 发病率 2025y 1/2000 35y 1/300 4045y 1/100 45y 1/50,临床表现,1.智能发育落后：IQ 3569 平均 67 2.生长发育迟缓：体格动作发育迟缓，骨骼发育迟缓,骨龄落后,手骨脱钙,第12肋缺如,出牙延迟 3.特殊面容 4.皮纹特点手: 通贯手, 尺侧箕纹增多, 第5小指只有一条指褶纹atd角增大 63足: 拇趾球部呈胫侧弓形纹 5.伴发畸形: 50%伴先心，消化道畸形，隐睾，脐疝。手宽厚、指短, 脚宽，,头: 短小 面: 扁平 眼: 距宽 眼
9、裂上外斜 鼻: 塌 鼻孔上翘 耳: 短,圆,耳根下移 嘴: 小,半张,伸舌,流涎,特殊面容,通贯掌,反弓足,趾间增宽,出生体重低,生长发育障碍,实验室检查,细胞遗传学检查:染色体核型 标准型: 47,XX (或XY),+21 易位型: 染色体总数是46,其中一个是易位染色体 嵌合型: 部分为正常细胞,部分为21-三体细胞,两种细胞比例不同则临床表现不同 酶测定 中性粒细胞内碱性磷酸酶活性 过氧化物歧化酶,染色体核型分析,诊断与鉴别诊断,诊断:特殊面容+体征, 确诊需做染色体检查 鉴别:先天性甲减面容特殊毛发干枯,皮肤粗糙,粘液水肿 哺喂困难腹胀,便秘,黄疸,TSH、T4,预防,从母亲开始,做好
10、孕期保健 染色体检查 亲代染色体: 21/21易位:中断妊娠 D/G易位:查子代染色体:正常生 异常中断 嵌合型:查子代染色体,治疗,强调早期治疗,但无特效药物长期耐心的教养、训练,使其能生活自理配合应用:多种B族维生素、烟酸等 矿物质-铜、锌、镁 脂溶维生素A、D、E 其它药物:r-氨酪酸预防传染病、感染性疾病发生,第三节 遗传代谢病(inherited metadolic disorders),苯丙酮尿症( Phenylketonuria, PKU 概述PKU是一种较常见的氨基酸代谢性疾病,属于常染色体隐性遗传。由于酶的缺陷，氨基酸不能转变为酪氨酸，致临床表现为智力低下、癫痫发作、色素减少
11、。自1959年起有报导,国内发病率1:16500。发病率很低,危害性很大,是少数可以治疗的遗传代谢病之一,早期诊断早期治疗尤显重要。,苯丙氨酸代谢途径,发病机理,基因突变致酶的缺陷使苯丙氨酸代谢发 生障碍.PKU分为:典型PKU-多见 BH4缺乏型-少见,1%左右,临床表现,1.智力低下:最重要的症状.出生时正常,3-6m才出现症状. 2.癫痫发作: 常在1岁前发生,10岁后罕见.表现为:婴儿痉挛症、小运动型/大发作. 3.其它神经精神症状:60%患儿兴奋不安、活动过度、攻击行为.1/3有轻微体征.严重者脑瘫、头小畸形、脑皮质萎缩 4.其它:婴儿早期呕吐、皮肤湿疹；毛发、皮肤、虹膜色泽变浅；尿
12、、汗有特殊的霉味(鼠尿味).,临床表现,BH4缺乏型PKU临床表现较典型PKU为 重,NS症状进行性加重,即使饮食治疗也不 能控制症状。上述症状,除智力低下外,大部分是可逆的,早期诊断早期治疗才能预防智力低下的发生。,诊断,新生儿期筛查:喂奶3天后取足跟1滴血,凉干送: 1.Guthrie试验：即细菌生长抑制试验半定量测定，苯丙氨酸脱氢酶作用下进行比色定量测定 0.24mmol/L应复查 2.取静脉血测苯丙氨酸、酪氨酸浓度患儿1.2mmol/L 3.尿三氯化铁试验、2,4-二硝基苯肼试验 4.血浆游离氨基酸分析、尿液有机酸分析 5.尿蝶呤分析 鉴别各型PKU，酶学诊断、DNA分析,治疗,一旦确
13、诊,立即治疗,越早越好 生后1-3m治疗：智力接近正常 生后6m治疗：开始出现智力低下 生后2-3y治疗：脑损伤不可逆,但可控制症状 低苯丙氨酸饮食治疗1.适应症: 血清苯丙氨酸持续在1.22mmol/L以上,酪氨酸正常. 有苯丙酮酸尿者,无论有无症状.2.疗程:饮食治疗至少维持到青春期以后3.饮食治疗无效者：提示BH4缺乏型可加用BH4、5-羟色胺酸、L-dopa,预防,对有阳性家族史者应做产前诊断 避免近亲结婚,肝豆状核变性(Wilson病) 概述,是一种常染色体隐性遗传病。由于铜代谢异常致铜沉着在脑、肝、肾、角膜等组织，由此引起一系列的临床症状。,发病机理,临床表现,1.无症状期：肝脏内
14、铜的贮积在婴儿期已开始,但在6岁以前很少有症状. 2.肝脏受损期:起病隐袭,肝病症状,也有发展为肝功能衰竭者可有一过性溶血性贫血，血清铜蓝蛋白,尿铜 ,角膜尚无K-F环 3.肝外器官受损期: NS: 以锥体外系症状最为常见,晚期精神症状明显 泌尿: 急慢性肾炎,肾结石,肾小管酸中毒,氨基酸尿 角膜K-F环 其它:间歇性溶贫,背部、关节痛、自发性骨折,诊断,有家族史,不明原因的肝病史,溶贫,肾脏病表现,神经症状者,做角膜K-F环检查,阳性者可诊断.,对无症状期或症状不典型者要做如下检查:血清铜蓝蛋白测定 200mg/L24h尿铜排出量测定肝细胞含铜量测定同位素铜结合试验基因诊断,治疗,1.减少摄
15、入: 低铜饮食 锌制剂 2.促进铜排泄: 青霉胺 盐酸三乙烯四胺 连四硫代钼酸铵(TTM) 3.其它治疗: 锥体外系症状-氟哌啶醇,安坦,东莨菪碱,左旋多巴 支持治疗:输白蛋白,保肝 肝移植术:急性肝衰或失代偿性肝硬化,本病是可治的, 治疗关键是减少铜在内脏的沉积,填空题,1_是基因的载体。 2 遗传性疾病可分为_、_、_ 、_四类。 3 遗传物质存在于_、_中。 4 染色体畸变综合征是因_或_而导致的疾病。 5 21-三体综合征是小儿染色体病中_的一种，属_畸变。,染色体,染色体病,多基因遗传病,单基因遗传病,线粒体遗传病,染色体,线粒体,染色体数目异常,染色体结构畸变,最常见,常染色体,6
16、 常染色体畸变综合征共同特征是生长迟缓 、智力障碍 、多发畸形 。 7 苯丙酮尿症根据缺陷酶的不同分为2型，既典型PKU和BH4缺乏型。 苯丙酮尿症为少数可治性遗传代谢病之一，为避免神经系统不可逆损害 ，必须争取早诊断早治疗。 13尿三氯化铁试验和2,4-二硝基苯试验实验是检测尿中苯丙铜酸的化学呈色法。 14PKU的饮食治疗为低苯丙氨酸饮食 。 15肝豆状核变性是常染色体隐性遗传病，由于铜代谢障碍 所致。 16肝豆状核变性分为无症状期 、肝脏受损期 、其他器官功能受损期三个阶段。 17肝豆状变性的治疗原则是减少铜摄入 、增加铜排出 、改善症状 ；常用药物是青霉胺 、锌制剂 。,名词解释,基因。
17、 染色体 基因组。 基因突变。 单基因遗传病。 多基因遗传病。 21-三体综合征,正常男性的染色体核型为,A 23，XY； B 23，XX ； C 44，XY； D 46，XY； E 46，XX。,先天愚型最常见的染色体核型是,A 18-三体； B 21-三体； C D/G易位； D G/G易位； E 嵌合型。,哪项不是先天愚型的体征,A 身材矮小； B 骨龄落后； C 头围小于正常； D 韧带松弛，指趾细长， E 通贯手。,哪项不是先天愚型的特点：,A 体格发育落后； B 智能低下； C 极少有畸形； D 易患白血病； E易患感染性疾病,先天愚型的确诊依据是：,A 智力低下； B 通贯手；
18、C 骨骼X线检查； D 染色体检查； E 特征面容。,苯丙酮尿症的临床症状常出现于：,A 新生儿期； B 生后36个月； C 1岁半； D 2岁后； E 6岁后。,哪项不是苯丙酮尿症的临床表现：,A 智力低下； B 癫痫发作； C 毛发色泽较重； D 皮肤湿疹； E 小便有鼠尿臭味,典型苯丙酮尿症所缺乏的酶为：,A 苯丙氨酸-4-羟化酶； B 四氢生物喋呤合成酶； C 二氢生物喋呤还原酶； D 酪氨酸羟化酶 ； E 6-PTS。,苯丙酮尿症的生化改变， 哪项是错误的：,A 苯丙氨酸在血中堆积； B 酪氨酸合成减少； C 甲状腺素合成减少； D 黑色素合成减少； E 尿中苯乙酸排出减少,肝豆状核
19、变性常见的首发症状为：,A 溶血； B 黄疸； C 肝衰； D 行为异常； E 智力障碍,肝豆状核变性症状出现的时间哪项正确：,A 生后开始出现症状； B 很少在6岁前出现症状； C 10岁后出现症状； D 12岁以后出现症状； E 以上都可能。,肝豆状核变性的生化改变 哪项不正确：,A 血清铜蓝蛋白减少； B 血中非铜蓝蛋白增多； C 肠道吸收铜功能正常； D 尿中排铜减少； E 肝细胞含铜量增加。,肝豆状核变性的饮食治疗 哪项不正确：,A 治疗愈早，预后愈好； B 生后一经确诊立即采用饮食控制； C 禁止食用含铜饮食； D 不宜进食动物内脏，海鲜和坚果； E 监测尿铜排出量指导饮食治疗。,
20、一女性患儿生后即有特殊面容，眼角上斜，眼距宽，鼻梁低平，通贯手，小指内弯，一条指褶纹，最可能的诊断是：,A：21-三体综合征； B：18-三体综合征； C：先天性甲状腺功能减低症； D：Turner综合征； E：以上都不是。,一男性患儿2岁不会走路，不喊“爸妈”，易哭闹，尿液有鼠尿臭 皮肤白，头发黄 最可能的诊断是：,A：21-三体综合征； B：肝豆状核变性； C：苯丙酮尿症； D：粘多糖病； E：糖原累积症。,病例,患儿，男，10月。因喂养困难，生长缓慢就诊。第二胎足月顺产，无窒息史，生后发现吸奶时口唇发绀，吸奶量少，至今不会大笑、不会爬，母38岁，第一胎自然流产。查体：体重6.5kg，身长发育营养较差，方颅，前囟3cm3cm,平坦，眼距宽，鼻梁塌，硬腭狭小，未出牙，吸奶时口周青紫。双肺呼吸音清晰，胸骨左缘34肋间可闻及粗糙的收缩期杂音，腹大，肝右肋下1.5cm,脾未扪及。,思考题,1.此病例还需补充哪些病史？ 2.对此种病例体格检查的重点有哪些？ 3.为明确该病的诊断应作哪些必要的检查？ 4.21-三体综合征的临床表现有哪些？ 5.21-三体综合征的细胞遗传学特征有哪些？ 6.如何确认21-三体综合征？ 7.21-三体综合征应与哪些疾病相鉴别？如何鉴别？,下课了，别忘了复习!,
