1、索菲布韦中间体及其衍生物的制备方法 (12) 发明专利申请(10) 申请公布号 CN105503983A(45) 申请公布日 2016.04.20(21) 申请号 CN201510957252.8(22) 申请日 2015.12.17(71) 申请人江苏阿尔法药业有限公司地址 223800|江苏省宿迁市生态化工科技产业园燕山路 9 号(72) 发明人叶银梅;万新强;漆志文;张维冰;陈立芳;陈晓佩;何义;刘思琪(74) 专利代理机构南京天华专利代理有限责任公司 32218代理人徐冬涛;吕鹏涛(54) 发明名称索菲布韦中间体及其衍生物的制备方法(57) 摘要本发明公开了一种索菲布韦中间体及其衍生物
2、的制备方法, 式 1 化合物由式 3和式 6 化合物在碱性条件下加热反应制备得到, 其中 R1、R 2为取代或不取代的苯甲酰基团。本发明操作简单、改进后的工艺去除了四氯化锡, 成本优势明显, 适合工业化大生产。权利要求书1.一种索菲布韦中间体及其衍生物的制备方法, 其特征在于式 1 化合物由式 3和式 6 化合物在碱性条件下加热反应制备得到, 其中, R 1、R 2为取代或不取代的苯甲酰基团。2.根据权利要求 1 所述的制备方法, 其特征在于式 3 和式 6 化合物反中所采用的碱为无机碱或有机碱;R 1、R 2分别为 C14 烷基、卤素、硝基取代的苯甲酰基团或者是无取代的苯甲酰基团。3.根据权
3、利要求 2 所述的制备方法, 其特征在于式 3 和式 6 化合物反应所采用的碱选自三乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。4.根据权利要求 3 所述的制备方法, 其特征在于式 3 和式 6 化合物反应所采用的碱选自三乙胺或碳酸钾。5.根据权利要求 1 所述的方法, 其特征在于式 3 和式 6 化合物反应的溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、THF、甲苯、二甲苯或甲基叔丁基醚。6.根据权利要求 5 所述的方法, 其特征在于式 3 和式 6 化合物反应的溶剂选自甲苯、二甲苯或乙酸乙酯。7.根据权利要求 5 所述的方法, 其特征在于式 3 和式 6 化合物反应的温度为40至反应溶剂的沸点
4、。8.根据权利要求 1 所述的方法, 其特征在于式 3 和式 6 化合物的摩尔比为1:0.110.0。9.根据权利要求 1 所述的方法, 其特征在于式 6 化合物由式 2 化合物与甲磺酰氯在碱性条件下酯化制备得到;其中, R1、R2 为取代或不取代的苯甲酰基团。10.根据权利要求 9 所述的方法, 其特征在于制备式 6 化合物的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯, 所使用的碱选自三乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠, 优选三乙胺、碳酸钾或碳酸钠。说明书索菲布韦中间体及其衍生物的制备方法0001技术领域0002本发明提供了一种索菲布韦中间体及其衍生物 (式 1 化合物)
5、 的新的制备方法, 属于医药化工领域。0003背景技术0004索非布韦 (又译为索氟布韦, 英文名 Sofosbuvir, 商品名 Sovaldi) 是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药, 于 2013 年 12 月 6 日经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准在美国上市, 2014 年 1 月 16 日经欧洲药品管理局 (EMEA) 批准在欧盟各国上市。还未在中国上市。0005该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对 1 和 4 型丙肝, 该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率 (SVR) 高达 90%;针对 2 型丙肝, 该药物
6、联合利巴韦林的SVR 为 89%-95%;针对 3 型丙肝, 该药物联合利巴韦林的 SVR 为 61%-63%。值得一提的是, 索非布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者, 疗效也较显著, 因而对于该药的研究也越来越受到众多的关注。0006专利 WO2008/45419 公开了一种索非布韦中间体的合成方法, 其中, 就涉及到所述式 1 化合物的制备方法, 主要步骤如下所示:00070008该工艺以式 2 和式 3 化合物为原料分别合成到式 5 和式 4 化合物, 进一步在无水四氯化锡作用下缩合得到式 1 化合物, 该工艺使用到四氯化锡这个物质不仅价格比较昂贵, 而且产生的含锡废水非常难
7、处理, 环保压力大, 而且该工艺得到的产品杂质较多, 不易纯化, 导致目标产物式 1 化合物成本很高, 成本压力巨大。0009发明内容0010本发明的目的是针对现有工艺的不足, 我们经过大量的实验努力, 发明了一种式 1 化合物的新的制备方法, 该方法对专利 WO2008/45419 的制备方法进行了改进和优化、操作简单、改进后的工艺去除了四氯化锡, 成本优势明显, 适合工业化大生产。0011本发明的目的可以通过以下措施达到:0012一种索菲布韦中间体及其衍生物的制备方法, 式 1 化合物由式 3 和式 6化合物在碱性条件下加热反应制备得到, 00130014其中, R 1、R 2为取代或不取
8、代的苯甲酰基团。0015在上述各化合物中, R 1、R 2可以为 C14 烷基、卤素、硝基等基团取代的苯甲酰基团, 也可以为无取代基的苯甲酰基团, 优选为苯甲酰基团。0016式 3 和式 6 化合物反中所采用的碱为无机碱或有机碱, 反应时加入一定量的有机或者无机碱能加快反应的进程, 具体的碱例如三乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠等;优选采用三乙胺或碳酸钾。0017式 3 和式 6 化合物反应的溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、THF、甲苯、二甲苯或甲基叔丁基醚, 优选甲苯或二甲苯。0018本发明中, 适当的温度条件也可以促进反应的快速进行, 适宜的反应温度为室温至溶剂的沸点,
9、 优选温度为 40至溶剂的沸点, 进一步优选 4585, 特别是 7585。0019在本发明中, 式 3 和式 6 化合物按照一定的比例投料, 一般来说式 3 和式 6 化合物的投料摩尔比可以为 1:0.110.0, 优选配比为 1:0.53.0。0020本发明中的式 6 化合物可以由式 2 化合物与甲磺酰氯在碱性条件下酯化制备得到;00210022其中, R 1、R 2的定义如上所述。0023制备式 6 化合物的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯, 所使用的碱选自三乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠, 优选三乙胺、碳酸钾或碳酸钠。具体可以按照下述方法制备:将式 2
10、化合物溶解在溶剂 (可以为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等常规溶剂) 当中, 加入一定量的无机或者有机碱作为缚酸剂, 控制一定温度, 缓慢加入甲磺酰氯。反应结束后加入水搅拌后分层, 有机层浓缩至干得到式 6 化合物。0024本发明的有益效果:在本发明中, 采用式 2 化合物先与甲磺酰氯反应制备得到活性酯式 6 化合物, 进一步与式 3 化合物反应得到式 1 化合物, 条件温和, 反应操作简单, 步骤简短, 生产周期短, 产品转化率高, 适宜于大生产。0025具体实施方式0026参照下列非限制性实施例将详细描叙本发明, 这不应被解释为限制发明的范围0027实施例 1: ( (2R, 3R, 4R) -
11、3- (苯甲酰氧基) -4-氟-5-甲磺酰氧基-4-甲基四氢呋喃-2-基) 苯甲酸甲酯制备0028 ( (2R, 3R, 4R) -3- (苯甲酰氧基) -4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基) 苯甲酸甲酯 37.2g 和 300ml 二氯甲烷投入瓶中, 加入三乙胺 15g, 缓慢滴加甲磺酰氯 13g, 滴毕室温搅拌 4-5 小时, 停止反应, 加入 100ml 水搅拌后分层, 有机层用饱和盐水洗涤后减压浓缩至干得到产品式 6 化合物 42.5g, HPLC纯度 96%。0029实施例 2: (2R) -N-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基胞苷 3, 5-二苯甲酸酯制备0030将 40g 实施例 1 中制备得到的产品和 500ml 乙酸乙酯投入瓶中, 加入苯甲酰胞嘧啶 (式 3 化合物) 24g 和 20g 碳酸钾, 加热到 80 度搅拌 8-10 小时, 停止反应, 加入水 150ml, 用乙酸乙酯 100ml*2 萃取两次, 合并有机层, 饱和食盐水 100ml 洗涤, 有机层加入 10g 无水硫酸钠干燥后抽滤, 滤液减压浓缩至干, 剩余物加入甲醇析结晶得到产品 (2R) -N-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基胞苷 3, 5-二苯甲酸酯 28.3g, HPLC 纯度 98.5%。
