1、第九讲：糖尿病和心血管疾病,病理生理学,2型 (占90%的病例) 胰岛素抵抗 肥胖，运动减少 血脂异常 胰岛素分泌减少,糖尿病患病与年龄的关系 （人口老龄化与DM发病年轻化）,中国调查： 年龄 1980年 1996年 20- 0.05% 0.56% 30- 0.17% 1.36% 40- 1.69% 3.03% 50- 3.13% 7.03% 60- 4.27% 11.32%,DM流行的主要因素(1),I.遗传因素 1.家族聚集全国DM调查（1996）有DM家族史 无DM家族史 有/无DM 7.74% 3.91% 1.97%IGT 6.67% 4.42% 1.46%,DM流行的主要因素(2),
2、2、种族不同国家民族之间中国3.2 德国4.1% 美国6-8% 瑙鲁30同一国家不同民族间美国：白人 6-8%Pima印地安人50新加坡：华人4.6%马来西亚人 9.5%印度人 13.4,3.单基因突变DM5%）80年代：异常胰岛素原血症异常胰岛素血症90年代：MODY（至少5型，第6型尚待确认）线粒体DM 4.多基因遗传NIDDM1（CAPN10） Calpain-10,胱氨酸蛋白酶家族成员定位2号染色体在墨西哥美国人，芬兰Botnia北欧人与Type2 与DM相关 Nat Genet 2000; 26(10):163-175,.环境因素DM患病率随经济发展水平而上升不同国家同一国家 不同年
3、代不同地区同一民族生活在不同国家,糖尿病慢性合并症,高血压 2 倍血脂异常 3 倍冠心病 4 倍肾衰 17 倍,失明 25 倍红斑狼疮 26 倍 截肢 15 倍,中国糖尿病病人的心血管 疾病发病率,55,54,38,30,48,13,44,25,48,16,27,11,0,10,20,30,40,50,60,persentage of pts(%),FBG 7.8 mmol/L,HbA1c 7.5 %,HT 140/90 mmHg,BMI 25 kg.m2,TC 5.2 mmol/L,TC 6.5 mmol/L,TG 1.7 mmol/L,TG 2.2 mmol/L,HDL-c 1.1 mmo
4、l/L,HDL-c 0.9 mmol/L,Smok +,Alco +,Diabetes Care Data Collection project 1998,不同类型糖尿病的HbA1c和 FBG水平,10.12.3,8.7 2.0,11.3 4.5,9.0 3.4,不同体重指数(BMI)病人分布,N=2417,Diab Care Asia-China 1999,%,良好的血糖控制可以减少 糖尿病心血管并发症的发生率,Dr. A. Golay,赞成,不赞成,完全不赞成,病理生理学,1型 - 胰岛素 细胞免疫性毁损 空腹血糖 110 mg/dl = 高血糖空腹正常受损IFG 126 mg/dl =
5、糖尿病 微量白蛋白尿30-300 mg/dl 临床型肾病 0.5g/d,微血管病变 视网膜病变 神经病变 肾脏病变 冠状动脉疾病 糖尿病心肌病变 脑卒中,临床表现,糖尿病病人的心血管疾病： 流行病学,Framingham: - 非糖尿病男性和女性冠心病的死亡率分别为4%和8%，但糖 尿病二者的死亡率为16% Finmonica:11,000名心肌梗死病人随访1年的死亡率非糖尿病男性对比糖尿病男性 38% ：49%非糖尿病女性对比糖尿病女性 26% ：42%,心血管疾病相关风险：,男 女 任何心血管事件 2.31 2.47 脑卒中 1.51 1.82 间歇性跛行 5.27 2.60 充血性心力衰
6、竭 2.55 4.92 心肌梗死 2.16 4.37 冠心病死亡 2.38 3.60 心绞痛 1.23 1.59,糖尿病对比非糖尿病（Framingham）,Islington 糖尿病调查,四种血糖浓度范围的冠心病患病率0-79 79-97 97-131 131四种2小时血糖范围 (mg/dl)N=223 男女性,0,20,40,60,80,100,所有冠心病患病率,Jackson CA, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1992; 17:111-123.,心血管疾病死亡率与血糖控制,无症状高血糖 2小时血糖 11.1mM/L 糖尿病 _ n 7476 2354
7、 1297 427 死亡数 733 310 232 136 死亡数a 53.1 61.1 80.4 154.1 相对危险 1.00 1.13 1.49 2.76 95%可信区间b (0.99-1.29) (1.28-1.73) (2.29-3.32) 相对危险de 1.00 1.04 1.18 2.51 95%可信区间b (0.91-1.19) (1.01-1.37) (2.08-3.02)a 年龄校正每10000人年 b 年龄校正 c 年龄、教育、吸烟、体重和体重指数校正 d 年龄、教育、吸烟、体重和体重指数、胆固醇、系统性血压、抗高血压药物使用和任何心电图校正 e 血糖测定，p=0.000
8、4,（高加索男性）,大血管疾病的危险因素,高血糖 高胰岛素血症 / 胰岛素抵抗 脂质异常 高血压 肾病 高凝状态 肥胖/坐式的生活方式 吸烟,多因素对血管系统的作用,高血压,高血糖,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,高凝,氧化应激,高血脂,糖化血红蛋白增加1%对血管 疾病风险的影响,年青发病 缺血性心脏病 老年发病 缺血性心脏病其他心脏病 中风机率,CVD and Diabetes. Zachary T. Bloomgrden, MD.,0.9 1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5,糖化血红蛋白对2型糖尿病 冠心病的预测,冠心病死亡率 所有冠心病事件糖化血红蛋白范围 *p0.01与最低范围比 +
9、p0.05与最低范围比,0,5,10,15,20,25,低 6%,高 7.9%,*,0,5,10,15,20,25,*,Kuuslitstol J, et al. Diabetes 1994; 43: 960-967.,5年发生率%,中 6-7.9%,低 6%,高 7.9%,中 6-7.9%,UKPDS: 强化血糖控制与传统 治疗对2型糖尿病患者的治疗,RR=相对危险,PVD=外周血管疾病,UKPDS Group.,Lancet,. 1998;352:837-853.,任何糖尿病相关终点,0.88 (0.790.99),0.029,糖尿病相关死亡,0.90 (0.731.11),0.34,所有
10、原因死亡,0.94 (0.801.10),0.44,心肌梗死,0.84 (0.711.00),0.052,脑卒中,1.11 (0.811.51),0.52,截肢与 PVD死亡,0.65 (0.361.18),0.15,微血管病,0.75 (0.600.93),0.0099,支持,支持,秩序检验,RR (95% CI),强化治疗,传统治疗,P,值,临床终点,0.1,1,10,胰岛素抵抗/高胰岛素血症 和大血管并发症,升高的血浆胰岛素水平作为大血管 并发症的独立危险标志 研究： 巴黎前瞻性研究赫尔辛基警察研究魁北克心血管研究,糖尿病高血脂症,糖尿病时脂质异常频度 胰岛素抵抗状态的可能作用 糖尿病人
11、群脂质异常与心血管疾病的关系 糖尿病人群脂质治疗的效果,Framingham心脏病研究,男 女 血脂(mg/dl) 有糖尿病 无糖尿病 有糖尿病 无糖尿病 胆固醇 223.1 223.4 248.2 248.0 HDL-胆固醇 42.1* 46.1 53.0* 57.6 LDL-胆固醇 138.2 143.1 155.9 156.0 VLDL-胆固醇 37.3* 30.1 33.1* 27.9*,Wilson RWF; Kannel WB. Hyperglycemia, Diabetes and Vascular Disease. 1992:21-29.,有或无糖尿病的受试者空腹血脂指标,*P
12、0.01 年龄校正平均值研究开始后24年; N=5209男，女性,National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd ed. NIH;1995.,糖尿病患者的动脉粥样硬化,占所有糖尿病死亡率的 80% 75% 死于冠状动脉粥样硬化 25% 死于脑血管与外周血管疾病 占所有糖尿病并发症住院率的75%以上 超过50%的新诊断糖尿病患者有冠心病,血糖代谢参数 机率 95%可信区间 p值,颈动脉硬化与血糖控制,糖耐量程度 受损对比正常 1.30 0.45-3.79 0.63 新发糖尿病对比正常 2.73 0.89-8.33 0.08 已知糖尿病
13、对比正常 2.09 0.57-7.68 0.27 新发+已知糖尿病对比正常 2.48 0.88-7.01 0.09 空腹血糖（mM/L） 1.10 0.97-1.25 0.13 2小时血糖（mM/L） 1.09 1.01-1.18 0.03 HbA1c(%) 1.29 1.02-1.63 0.03,加速动脉粥样硬化,临床糖尿病,高胰岛素血症,糖耐量 异常,高甘油三酯血症 HDL-C降低,原发性 高血压,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗与动脉粥样硬化： 推测的关系,Feingold KR et al. Arterioscler Thromb. 1992;12:1496-1502. Lamarche B e
14、t al. Circulation. 1997;95:69-75.,低密度脂蛋白的意义,LDL的胆固醇含量低 颗粒数增多造成 LDL-C 水平上升 与TG和LDL-C水平上升相关的是HDL2水平的下降 与冠状动脉疾病危险上升相关的常见遗传特征标志 粥样硬化作用的可能机制 动脉摄取更多 巨噬细胞的摄取 氧化敏感性,糖尿病患者血脂异常: 治疗,降低LDL-C 首选: HMG-CoA 还原酶抑制剂(他汀类) 次选: 胆碱结合树脂或非诺贝特 提高HDL-C, 降低 TG 行为干预 (降低体重、 增加运动、戒烟) 控制血糖 考虑选用贝特类和/或他汀类(烟酸相对禁忌),ADA. Diabetes Care
15、. 1999;22:S56-S59.,Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.,年,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,20,40,60,80,100,先前无心肌梗死的非糖尿病患者 (n=1,304) 先前无心肌梗死的糖尿病患者 (n=890) 先前有心肌梗死的非糖尿病患者 (n=69) 先前有心肌梗死的糖尿病患者 (n=169),生存率 (%),先前无心肌梗死史的2型糖尿病患者与先 前心肌梗死史的非糖尿病患者的危险相当,降脂药物治疗,药物 TG HDL-C LDL-C 纤维酸衍生物 35-50 10-25 10-15 胆汁酸螯合剂
16、 * 15-30 烟酸 25-30 10-30 10-25,* 先前存在高甘油三酯血症的患者中可能会上升,对血脂影响程度的范围 (%),洛伐他汀20 mg 19 27 6 9 普伐他汀 20 mg 24 32 2 11 辛伐他汀 20 mg 25 33 11 9 阿托伐他汀 10 mg 29 39 6 19 西立伐他汀 0.3 mg 19 28 10 13,* Values reported in Package Inserts.,血脂改变范围 (%)*,降脂药物治疗: HMG-CoA 还原酶抑制剂,首剂 TC LDL-C HDL-C TG,1999 ADA 对糖尿病患者 按LDL-C 水平进
17、行危险分层*,ADA. Diabetes Care. 1999;22:S56-S59.,开始 LDL-C 开始 LDL-C 状态 水平 控制目标 水平 控制目标 合并CHD, PVD 或CVD 100 100 100 100 无CHD,PVD, 和CVD 100 100 130 100,*所有数值均以 mg/dL计 一些权威推荐在 100-130 mg/dL水平开始药物治疗,医学营养治疗 药物治疗,高脂血症和大血管并发症,糖尿病人用脂质治疗大血管并发症的减少率胆固醇和复发事件（CARE）研究 斯堪的纳维亚辛伐他汀存活研究（4-S） 赫尔辛基心脏研究,CARE: 糖尿病患者 中冠心病事件的降低程
18、度,N=4,159 男/女性; 976 糖尿病患者. Goldberg R et al. Circulation. 1996;94:I-540. Abstract.,事件 比例 %,4S: 在糖尿病亚组 中总死亡率降低程度,Pyrl K et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620.,未发生 CHD 事件的病人比例,随机化后年份,- P=0.002,- P=0.0001,糖尿病，辛伐他汀,糖尿病，安慰剂,非糖尿病，辛伐他汀,非糖尿病，安慰剂,32%,55%,4S: 空腹血糖异常 (FG 110-125mg/dL)亚组的治疗益处,Haffner SM et al.
19、Diabetes. 1998;(suppl 1):A54. Abstract.,占总事件 的比例 (%),糖尿病人比非糖尿病人可能 需要更严格的脂质治疗,没有心血管疾病表现的中年糖尿病人与有过心血管疾病事件的中年非糖尿病人有相同的危险性 提示:糖尿病人目标是LDL水平低于100mg/dl, 粥样硬化病人也如此 治疗选择他汀类贝特类,高血压和大血管并发症,糖尿病人用降压治疗后大血管并发症减少,Framingham 研究根据高血压 状况分析的糖尿病发病率,4.3,2.1,4.7,4.1,6.3,6.4,0,1,2,3,4,5,6,7,正常血压,临界高血压,确诊为高血压,男性,女性,Adapted
20、from Kannel, JAMA 275:1571, 1996,HOT 试验强化降低血压 治疗对糖尿病的影响,绝对危险*,血压降至90 mmHg或 以下时的相对危险,事件,80mmHg,或,90 mmHg,主要心血管件,12,24,2.06 (1.24-3.44),心肌梗死,4,8,2.01 (0.81-4.97),脑卒中,6,9,1.43 (0.68-2.00),死亡,9,16,1.77 (0.98-3.21),*事件数/1000个病人 - 年,LANCET 1998,;351:1755-1762,UKPDS: 严格控制血压与非严格 控制血压对2型糖尿病的影响,RR=相对危险,UKPDS
21、Group. BMJ. 1998;317:703-713.,任何糖尿病相关终点,0.76 (0.620.92),0.0046,糖尿病相关死亡,0.68 (0.490.94),0.019,所有原因死亡,0.82 (0.631.08),0.17,心肌梗死,0.79 (0.591.07),0.13,脑卒中,0.56 (0.350.89),0.013,外周血管病,0.51 (0.191.37),0.17,微血管病,0.63 (0.440.89),0.0092,严格控制 血压组的RR (95% CI),支持严格 控制血压,支持非严格 控制血压,P值,临床终点,1,0.1,10,在1148例2型糖尿病病人
22、中实施严格血压控制计划 (血压控制到144 / 82 mmHg 以下)能降低以下事件发生的危险 任何糖尿病相关终点 24% p=0.0046糖尿病相关死亡 32% p=0.019脑卒中 44% p=0.013微血管病 37% p=0.0092 心力衰竭 56% p=0.0043视网膜病变进展 34% p=0.0038视力减退 47% p=0.0036,UKPDS: 血压控制研究,依那普利或安慰剂治疗 对糖尿病病人蛋白尿的影响,Ann Intern Med 118:577,1993,尿蛋白mg/24h,安慰剂,依那普利,年,SHEP应用包含利尿剂 的方案治疗糖尿病的效果,绝对危险*,治疗组的相对
23、危险,事件,治疗组,安慰剂,心血管事件,23,44,0.44 (0.25-0.77),脑卒中,10,14,0.78 (0.45-1.34),死亡,39,48,0.74 (0.46-1.18),*累积五年的百分率,JAMA 1996,;276:1886-1892,糖尿病患者的抗高血压治疗,ACE 抑制剂较常用于合并糖尿病肾病患者的降压治疗 在合并糖尿病的高血压病人中应用ACE 抑制剂、-阻滞剂、利尿剂、以及钙拮抗剂等能有效降压并预防心血管事件的发生,血压治疗的目标,目前血压标准130-140/85mmHg 在UKPDS血压控制试验中，严格控制组平均血压144/82 mmHg时糖尿病合并症风险减少 在 UKPDS血压控制试验中，ACEI和阻滞剂在降低血压、减少风险方面一样有效,2型糖尿病的高凝状态,许多凝血因子水平增加 血小板聚集增加，血栓烷素释放 纤溶活性下降- 血纤维蛋白溶酶原激活抑制剂（PAI-1）增加 糖尿病人对阿司匹林的反应,
