1、,仅供医学药学专业人士阅读,PEG-IFN联合/序贯NAs帮助CHB患者实现停药梦想,大 纲,抗病毒治疗的局限性及长期治疗面临的问题NAs经治患者联合/序贯PEG-IFN治疗方案的探讨国内外指南的相关推荐,NAs：核苷（酸）类似物,NA抗病毒治疗的作用机制及其局限性,快速有效的减少HBV DNA合成,cccDNA清除,直接免疫调节作用,核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性. 中国病毒病杂志. 2014;4(4):241.,cccDNA持续存在使HBV感染无法完全根除,HBV：乙型肝炎病毒；rcDNA：松弛型环状DNA；cccDNA：共价闭合环状DNA；pgRNA：前基因组RNA；mRNA：
2、信使RNA；ADV：阿德福韦酯；ETV：恩替卡韦；LAM：拉米夫定；LdT：替比夫定；TDF：替诺福韦酯,核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性. 中国病毒病杂志. 2014;4(4):241.,现有的NAs只作用于HBV复制的部分环节，而无法阻止cccDNA在被感染肝细胞中的合成，cccDNA持续产生子代HBV，感染其他肝细胞。,NA单药治疗后即使按照指南的标准停药，复发率仍较高,核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性 专家共识. 中国病毒病杂志. 2014, 4(4): 241-9.,NAs长期疗效的局限性,药物因素：NAs自身的作用机制具有局限性病毒因素：HBV感染后，cccDNA持
3、续存在临床表现：NA治疗后达到指南停药标准，复发率仍较高,大 纲,抗病毒治疗的局限性及长期治疗面临的问题NAs经治患者联合/序贯PEG-IFN治疗方案的探讨国内外指南的相关推荐,NAs：核苷（酸）类似物,NA与PEG-IFN联合/序贯治疗的理论基础,Thimme R, Dandri M. J Hepatol. 2013 Feb;58(2):205-9.,NA与PEG-IFN联合治疗可有助于免疫系统NK细胞和CD8+T细胞的全面恢复,慢性感染,NA治疗,PEG-IFN治疗,NA+PEG-IFN联合治疗,OSST研究设计ETV经治HBeAg阳性慢乙肝患者转换为PEG-IFN治疗,研究目的评估HBe
4、Ag阳性慢乙肝患者经ETV长期治疗后，转换为PEG-IFN治疗过程中的应答、应答预测因子和安全性情况研究方法临床IV期随机开放研究，于2009/4至2011/12在中国的7家肝病中心开展首要终点为48周时，HBeAg血清学转换。次要终点包括48周HBeAg清除率、HBsAg清除率和血清学转换率、ALT复常率，以及HBV DNA水平1000 拷贝/ml的比例；基线与治疗结束时，血清HBeAg、HBsAg和HBV DNA水平的定量变化。,Ning Q, et al. J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777-84.,PEG-IFN 180 g/周，治疗48周 (n = 94)，5
5、5.3% (52/94)在基线时达到HBeAg阴性,随访,ETV 0.5 mg QD，治疗48周 (n = 98)， 51.0% (50/98)在基线时达到HBeAg阴性,随访,0w,48w,96w,ETV0.5 mg/d,8w,HBeAg阳性慢乙肝患者接受ETV 0.5mg QD治疗936个月，达到HBV DNA 1000 拷贝/ml + HBeAg100 PE IU/ml,有部分既往普通干扰素或AD治疗无效的患者也入组本项研究,随机分组 1:1,OSST研究结果：患者在48周的应答率（校正ITT人群）,Ning Q, et al. J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777
6、-84.,14/94,6/98,P=0.0467,16/42,16/48,P=0.6378,59/82,90/92,P0.0001,8/94,0/98,P=0.0028,4/94,0/98,P=0.0556,48/82,84/92,P0.0001,患者比例（%）,OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答患者的HBsAg下降更为显著,Yan W, et al. Antivir Ther. 2015 Mar 27. doi: 10.3851/IMP2953.,PEG-IFN 应答患者HBsAg,HBsAg（log10 IU/mL）,HBeAg（log10 PEIU/mL）,ETV 应答患者 HBs
7、Ag,PEG-IFN 应答患者HBeAg,ETV 应答患者 HBeAg,治疗时间（周）,2组间的P值：HBsAg从基线至48周下降均值：P=0.033HBeAg从基线至48周下降均值：P=0.84,PEG-IFN 应答患者HBsAg,PEG-IFN 无应答患者HBsAg,PEG-IFN 应答患者HBeAg,HBsAg（log10 IU/mL）,HBeAg（log10 PEIU/mL）,PEG-IFN 无应答患者HBeAg,2组间的P值：HBsAg从基线至48周下降均值：P0.001HBeAg从基线至48周下降均值：P=0.031,治疗时间（周）,OSST研究结果： PEG-IFN治疗应答的预测
8、因子:HBsAg水平,Ning Q, et al. J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777-84.,基线因子,基线HBeAg阴性合并HBsAg 1500 IU/ml患者可以达到最高的HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。,OSST研究结果： PEG-IFN治疗应答的预测因子：12w HBsAg,Ning Q, et al. J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777-84.,治疗应答因子,12周HBsAg水平200 IU/ml预示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率；12周HBsAg水平1500 IU/ml预示了较低的HBsAg清除率和HBe
9、Ag血清学转换率，可能应停止PEG-IFN治疗。,OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答患者关键在于早期免疫控制,Yan W, et al. Antivir Ther. 2015 Mar 27. doi: 10.3851/IMP2953.,从12至24周的Treg比例下降（%）,从12至24周的Treg比例下降（%）,PEG-IFN应答患者早期Treg比例下降更显著,PEG-IFN 无应答患者(N=26),PEG-IFN 应答患者(N=9),ETV 应答患者(N=2),PEG-IFN 应答患者(N=9),OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答患者关键在于早期免疫控制,Yan W, et a
10、l. Antivir Ther. 2015 Mar 27. doi: 10.3851/IMP2953.,PEG-IFN应答患者早期NKG2C+ NK细胞和TLR2+单核细胞比例显著升高,从0至12周的NKG2C+ NK细胞比例上升（%）,12周TLR2+单核细胞比例（%）,PEG-IFN 无应答患者(N=20),PEG-IFN 无应答患者(N=20),PEG-IFN 应答患者(N=7),PEG-IFN 应答患者(N=7),OSST研究结论,对于经ETV治疗获得长期病毒学抑制的患者，转换为PEG-IFN方案有限疗程治疗可以显著提高HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。ETV应答与PEG-IF
11、N应答在免疫调控方面存在明显差异， PEG-IFN治疗应答的关键在于早期免疫控制。12周时，HBsAg水平200 IU/ml预示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率；HBsAg水平1500 IU/ml预示了较低的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率，可能应停止PEG-IFN治疗。,Ning Q, et al. J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777-84. Yan W, et al. Antivir Ther. 2015 Mar 27. doi: 10.3851/IMP2953.,NEW SWITCH研究研究设计,研究目的：评价NAs经治的HBeAg阳性CH
12、B患者应用PEG-IFN治疗的HBsAg消失率,0 12 48 96 144,时间 （周）,PEG-IFN 180g,PEG-IFN 180g,随访,随访,NA,NA,随机比例 = 1:1,HBeAg阳性的CHB患者，前期NAs治疗1-3年、获得部分应答（定义为HBV DNA200IU/mL且HBeAg消失）（N=300）,NEW SWITCH研究是一项多中心、随机、开放性研究,2015 EASL O116.,PEG-IFN序贯治疗48周应答情况,91.7%的患者持续HBV DNA抑制、59.1%的患者ALT正常,Ren H, et al. 2014 AASLD Abstract LB-10.
13、,qHBsAg可以预测HBsAg清除率,2015 EASL O116.,联合应用基线时和治疗中qHBsAg水平的预测价值分析表明，基线时qHBsAg1500 IU/mL且第24周时qHBsAg200 IU/mL的患者应答率最高（PPV：51.35%），而基线时qHBsAg1500 IU/mL且第24周时qHBsAg200 IU/mL的患者应答率最低（NPV：100%）。,基线qHBsAg,1500 IU/mL,1500 IU/mL,P0.0001,第24周qHBsAg,P0.0001,200 IU/mL,200 IU/mL,HBsAg清除率 (%),结论,采用NA加用或序贯PEG-IFN方案，
14、在有限疗程内可以显著提高HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。NAs应答与PEG-IFN应答在免疫调控机制方面存在明显差异，PEG-IFN治疗应答的关键在于实现免疫控制。基线和疗程中的HBsAg水平，对于HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率具有良好的预测作用。,大 纲,抗病毒治疗的局限性及长期治疗面临的问题NAs经治患者联合/序贯PEG-IFN治疗方案的探讨国内外指南的相关推荐,NAs：核苷（酸）类似物,2010年中国干扰素治疗慢性乙肝专家建议,关于IFN治疗过程中根据RGT原则联合治疗：,Mobin Wan, Xinhua Wen. Chin J Infacet Dis. 2010.
15、 vol28. No.4,中国专家对于NA经治慢性乙肝患者联合/序贯PEG-IFN治疗的理念和临床经验正在逐步影响国际学术界,http:/virtualpressoffice.easl.eu/three-new-studies-help-clarify-optimal-use-of-combination-therapy-in-chronic-hepatitis-b-patients/,London，12 April 2014,3项最新研究有助于阐明如何在慢性乙肝患者中优化核苷（酸）类似物/PEG-IFN联合治疗方案。,APASL对于联合治疗推荐内容的更新,APASL. Hepatol Int
16、 (2012) 6:531561. APASL 2015 讨论稿,整合强效病毒抑制与序贯免疫调节（鸡尾酒疗法）恢复抗病毒能力： 未来慢性乙肝的治疗趋势？,我们的目标： 为患者提供个体化的治疗方案,Wu D, Han MF, Ning Q. J Hepatol. 2015;62(1):240-1.,总 结,NA可强效抑制HBV DNA，但较难以获得HBeAg的清除和血清学转换，几乎无法达到HBsAg的清除和血清学转换。PEG-IFN可实现持久的免疫控制，因此NA经治患者加用PEG-IFN治疗可进一步改善病毒学应答，降低患者停药后的复发风险。对于NA经治慢性乙肝患者序贯PEG-IFN治疗的理念正在逐步得到国际学术界的认同，具体治疗方案还有待完善。,谢 谢！,
