1、ANCA 相关小血管炎治疗的循证医学证据,赵明辉 陈旻北京大学第一医院肾内科北京大学肾脏病研究所,ANCA相关小血管炎,西方最常见的自身免疫性疾病之一我国：不少见北大医院近7年共新诊断500例,辛岗等。中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62Wang et al. Experimental Gerontology 2004，In press,我国ANCA相关小血管炎的特点,显微镜下型多血管炎占70-80%肾受累：100%肺受累：391/478（82%）绝大多数误漏诊病情危重，BVAS积
2、分高治疗？,辛岗等。中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33于峰等。中华儿科杂志 2003;41(11):831-834Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62Wang et al. Experimental Gerontology 2004，In press,诱导缓解治疗（初始治疗）强化免疫抑制治疗维持缓解治疗复发治疗EUVAS-European Vasculitis Study Group www.vasculitis.org,MP冲击的适应症新月体性肾炎纤维素样坏死肺出血,血浆置换的适应症合并抗GBM抗体肺出血ARF依
3、赖透析,诱导治疗：糖皮质激素和CTX,强的松剂量：1mg/kgd，4-6周10-15mg/d 维持CTX口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m上述剂量直到病情缓解months to one to two years,2003 UpToDate 6/03,口服激素联合口服CTX,一线诱导缓解治疗方案缓解率8590%完全缓解：75%时间 3-12个月，少数需要2年CTX毒副作用大,2003 UpToDate 6/03,其他诱导缓解治疗方案,CTX静脉点滴MTX血浆置换,Guillevin et al. Arthritis 40(12):2187-98,CTX：静点 vs 口服RCT
4、（1）,RCT（2）47名小血管炎病人（WG或MPA），随机分组激素+每日口服CTX（ 2mg/kg）激素+每月静点CTX（ 0.75g/m2 ）CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别CTX每月静点组WBC减少发生率低（P0.01）严重感染发生率低（P0.05）性腺抑制发生率低（P0.05）累积剂量小（16.43.7 vs 38.4 10.4，P 150 500)Randomisation(80 patients per limb)daily oral CTXpulse CTX(2mg/kg/day)(15mg/kg ever
5、y 2-3 weeks)Induction phase (continue CTX until remission + 3 months, minimum 6 months, maximum 12 months)Remission maintenance phase (start azathioprine, 2mg/kg, at remission + 3 months)(evaluations every 3 months) Study end(18 months),CYCLOPS研究的流程,随访已完成，资料正在收集和整理中。部分研究结果捷克：18/28人完成实验，7人静点，11人口服口服组
6、死亡率高（4/11 vs 1/7）缓解率相似，静脉组1人复发初步印象静脉组累积量低（17g vs 34g）静脉组感染率低，但复发率高,EUVAS-NORAM研究,(Non-Renal Wegeners granulomatosis treated Alternatively with Methotrexate)RCT研究，无肾脏受累强的松：1mg/kg/d, 4wMTX：1525mg/w，12个月CTX：2mg/kg/d，3-6M1.5mg/kg/dCTX累积至少20g12m时停药，观察到18个月研究终点：诱导缓解率,Lancet 2004 (to be published),初步结果6个月的
7、缓解率相似MTX：83%CTX：84%MTX的复发率高,Lancet 2004 (to be published),目前激素联合MTX诱导缓解的评价,用于非致命性的血管炎肾功能正常或接近正常（Scr177mol/L）适用于CTX禁忌者补充叶酸,Up To Date 2003,血浆置换-Hammersmith,RCT48名ANCA相关小血管炎伴ARFScr500但不用透析依赖透析随机分为两组药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d药物+PE，每次4L，至少4次,Pusey et al. Kidney Int 1991;40:757-763,Pusey：Kid
8、ney-Int 1991（40）：757-763,1个月后肾功能改善的情况,RCT小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者血浆置换 vs MP冲击?实验组：接受7次血浆置换对照组：MP冲击3次，15mg/kg研究终点：病情诱导缓解,EUVAS- MEPEX研究,ANCA-associated WG or MPA with severe GNEntry after informed consentStratification according to severity of renal dysfunctionRandomisation oliguria /dialysis/Scr500+ o
9、liguria /dialysis/Scr500+ IVMP x 3 pulses days 1-3 PE x7 within 14 days together with standard induction regimen (OCS + CTX)Progressive OCS reductionChange CTX to Aza at 6 months (3 months if age 40)Study ends at 12 months,MEPEX研究的流程,初步结果：随访3个月两组病人死亡率均为16%血浆置换组肾脏存活率高（36.5% vs 14.8%）进展：资料正在最后的分析中,卡氏肺
10、囊虫（PCP）的预防,TMP-SMX（160+800mg，Tiw）,Arthritis & Rheum 1995,38(5):608-613,Up To Date 2003,Arthritis & Rheum 1999,42(12):2666-2673,诱导缓解治疗总结,激素和CTX为一线方案不推荐单独使用激素激素应及时减量激素联合MTX可以用于轻型患者血浆置换有助于ARF患者脱离透析注意卡氏肺囊虫感染,诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗小剂量激素细胞毒药物复发治疗,依赖免疫抑制药物,CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等,CTX: 0.6-0.8g静点，每2-3月一次，1-2年CT
11、X维持缓解减少复发鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用,免疫抑制药物的选择,CTXAZA：目前用于维持期证据最强的药物MTXMMF莱氟米特其它：CsA等,EUVAS-CYCAZAREM研究,RCT 以AZA替代CTX维持缓解入选病人：在应用激素+CTX治疗36个月后达到诱导缓解的血管炎患者,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,诱导缓解治疗（3-6m）CTX：2mg/kg/d x 3-6mPred：1/mg/d-12周0.25mg/kg/d维持治疗1（-12m）-分组CTX：1.5mg/kg/d x 6-9mAZA: 2.0mg/kg/d x 6
12、-9mPred: 10mg/d维持治疗2（-18m）AZA: 1.5mg/kg/dPred: 7.5mg/d随访18个月研究终点：复发,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,CTX累计9-27g,CTX再累计9-27g,研究结果：144/155（93%）缓解，8例死亡（7例在3个月内）,结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,关于MTX用于维持期的总体评价,可以应用于维持治疗限于Scr177mol/L者补充叶酸。,Up To Date 20
13、03,EUVAS-IMPROVE,RCT研究入选病人：激素+CTX诱导缓解的病人实验组：激素+MMF对照组：激素+AZA；观察4245个月研究终点：复发率研究进展：正在收集病人,Entry and randomisationInduction regimen = OCS + CTX (daily oral or pulse)(3-6 months)Remission treatment as randomised(36 months)OCS + MMFOCS + AZAEvaluations (every 3 months)stop MMFstop AZA(42-45 months)(42 -
14、45 months)Study end(48-51 months),免疫抑制药物的选择,CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等,德国的临床观察,12例WG莱氟米特维持（3050mg/d）缓解随访15（1224）个月11例保持缓解活动积分进一步下降c-ANCA滴度下降,Metzier et al. Clin Exp Immunol 1998;112(S1):56,维持缓解的持续时间,一般认为应维持2年，也有作者认为应延长到4年EUVAS正在进行REMAIN研究是否需要将维持治疗延长到4年,REMAIN研究,RCT研究入选病人：处于稳定缓解状态的肾脏血管炎病人实验组：激素+AZA 4年对照
15、组：激素+AZA 2年研究终点：复发研究进展：正在收集病人，进展缓慢,维持缓解治疗总结,维持缓解治疗可以控制复发激素：小剂量或停用除CTX外，证据最为充分的是AZA2年以上不合并使用别嘌呤醇交替应用细胞毒药物？重症、不能达到完全缓解者,诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗复发治疗EUVAS-European Vasculitis Study Group www.vasculitis.org,缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,Up To Date 2003,复发的治疗,谢谢,
