1、41第31章 麻醉期间的药物相互作用麻醉学从其诞生之日起一直都非常重视药物的使用，尤其是在医学科学飞速发展的今天，现代麻醉学已逐步发展成为了一门包括有临床麻醉、疼痛治疗、急救复苏和危重症监测与治疗等多项内容的综合学科，它对麻醉实施过程中的科学用药与合理用药就更为推崇和讲究，同时对每位麻醉科医师掌握药理学知识的水平和临床用药的技巧亦提出了越来越高的要求。目前，联合用药作为现代麻醉学中最为重要的一种用药方法，正日趋广泛地被临床麻醉科医师所采纳。毋庸置疑，这种用药方法在提高麻醉质量、保证病人的安全和降低医疗费用等诸多方面都发挥出了十分重要的作用；但同时麻醉期间不良药物相互作用的问题也越来越突出，给病
2、人带来的潜在危害同样不容忽视。为此，广泛而深入地研究药物相互作用问题，充分发挥其有益的作用，避免其不良反应的发生，已成为现代麻醉学的一项重要课题。第一节 概述一、药物相互作用的概念药物相互作用（drug interaction）是指同时或者先后使用两种或两种以上的药物，由于药物间的相互影响或干扰，改变了其中一种药物原有的理化性质、体内过程（吸收、分布、生物转化和排泄）或组织对该药物的敏感性，从而改变了该药物的药理效应和毒理效应。广义的药物相互作用除了包括药物-药物间的相互作用之外，还应包括药物与食物、内源性物质、环境或工业原料以及化学试剂等化学物质间的相互作用。由于伍用药物种类不同以及患者对药
3、物敏感性和耐受性的明显差异，所以药物相互作用可引起完全不同的临床后果。它既可以产生有益的结局，使药物的疗效增强或毒副作用减轻，即表现为“临床所期望得到的药物相互作用”（clinically desired drug interaction）；同样它也能造成有害的影响，使药物的疗效降低或毒副作用增强，即表现为“不良的药物相互作用”（adverse drug interaction）。表31-1 药物相互作用的发生率药物种类发生率(%)0561011151620214.27.424.240.045.0联合用药在临床治疗中已越来越广泛地被采纳，自然也带来了不少药物相互作用问题，尤其对可能发生不良反应
4、的相互作用，临床医师必须给予足够的重视。研究发现，约有5%住院病人的发病原因与药物的不良反应有关，且有0.5%1%住院病人的死亡原因可归咎于不合理用药所造成的后果，其中就包括不良药物相互作用。一项研究曾调查过9 900名病人，他们共服用了832 200种药物，在所发生的3 600例药物不良反应中，有234例（6.5%）与药物相互作用有关。在另一项研究中，共调查了2 422名病人，其中有113人服用了可发生相互作用的药物，但只有7人（0.3%）获得了证实。尽管目前还很难预知发生药物相互作用的确切比例，但可以肯定药物相互作用的发生机率将随着用药种类的增多而呈几何级数的增加（表31-1）。二、药物相
5、互作用的类型药物相互作用的机制非常复杂，可涉及到药剂学、药效学和药代学等不同的内容。联合用药后药物效应或毒性的改变一般可归纳为四种类型，药理学中就常据此对之加以分类。（一）相加作用两种药物合用时，引起的效应等于它们各自单独使用时效应的代数和，称为相加作用（addition）。可发生相加作用的两种药物多作用于同一部位或受体，且能表现出相同的内在活性。两种吸入麻醉药或两种苯二氮卓类药物合用都表现为相加作用。作用于不同部位或受体的两种药物有时也能发生相加作用。例如，作用于NMDA受体的氯胺酮和作用于GABA受体的咪达唑仑合用时，在催眠方面就表现为相加作用。相加作用的实质并非一种药物使另一种药物效能增
6、强，而只是两种药物同一效应的相互叠加。从某种意义上讲，两种药物间这种简单的相加作用并非是真正的药物相互作用。凡合用能发生相加作用的两种药物，都应适当减少各药的用药剂量，否则就有发生药物中毒的危险。例如，抗胆碱药与氯丙嗪等具有抗胆碱效应的药物合用时，可引起胆碱能神经功能低下的中毒症状；氨基糖甙类抗生素可抑制神经肌肉接头处的神经冲动传递，合用时可增强硫酸镁引起的呼吸肌麻痹。（二）协同作用两种药物合用时，引起的效应大于它们各自单独使用时效应的代数和，称为协同作用（synergism）。这种类型的药物相互作用一般只见于作用部位或受体完全不同的两类药物之间；此外，作用于同一受体不同部位的两种药物也可能发
7、生协同反应。例如，阿司匹林和阿片类镇痛药是作用机制完全不同的两类药物，在合用时，前者可增强后者的镇痛效能，这是临床上非常经典的一种协同性质的相互作用；苯二氮卓类药物和巴比妥类药物的催眠功效都与脑内GABAA受体-氯离子通道复合物有关，伍用时它们可结合于该受体的不同位置，使其立体结构发生改变，从而相互增加对方与受体的亲和力，表现出催眠效应的协同作用。协同作用是最为重要的药物相互作用之一。临床上可利用它来减少药物的毒性反应，并能用小剂量的药物实现所需的效应，同时亦需要注意对严重不良反应的预防。例如，应用小量的咪达唑仑可显著减少丙泊酚的诱导剂量，使患者的血流动力学更易于维持稳定；而吸入全麻期间，伍用
8、降压药或肌肉松弛药时，则要警惕术中可能因协同作用而引起严重的不良后果。（三）敏感化作用一种药物虽不具有某种特殊的效应，但却能使相关组织或受体对其他药物的反应性增强，称为敏感化作用（potentiation）。例如，氟烷可使心肌对儿茶酚胺的敏感性增加，降低肾上腺素引起心律失常的阈值；应用排钾利尿药可降低机体的血钾水平，提高心脏对强心甙作用的反应性，从而增加发生洋地黄中毒的危险。此外，利血平或胍乙啶则能导致肾上腺受体发生类似去神经性的超敏现象，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药（如去甲肾上腺素或肾上腺素等）的升压作用明显增强。（四）拮抗作用两种药物合用时，其中一种药物能降低另一药物的效能，称为拮抗作
9、用（antagonism）。拮抗性相互作的发生具有四种不同的机制：1竞争性拮抗 竞争性拮抗（competitive antagonism）是指作用于同一受体或部位的两种药物，由于相互竞争与作用部位的可逆性结合而发生的拮抗反应。如氟马西尼（flumazenil）拮抗苯二卓类药物的作用，钠洛酮拮抗阿片类药物的作用以及去极化和非去极化肌肉松弛药间的拮抗作用等均属于这类反应。两种药物在同一受体发生的竞争性拮抗(占位性竞争)将受质量作用定律所调控，即浓度高或亲和力强的药物能取代浓度低或亲和力弱的药物与受体的结合。2.非竞争性拮抗 非竞争性拮抗（non-competitive antagonism）是指结
10、合于受体不同部位（位点）的两种药物，一种药物可拮抗另一药物的作用,但两药却互不干扰对方在受体部位的结合。发生这种性质的拮抗反应时，拮抗剂的作用不会因增加激动剂的剂量而被减弱或逆转。例如，苯氧苄胺与肾上腺素能a受体结合后，受体性质发生改变，不再接受去甲肾上腺素的激动作用。此外，作用于不同受体的药物间也可能发生非竞争性拮抗。如联合用药时，阿片受体部分激动药布托啡诺（butorphanol）可拮抗咪达唑仑的顺行性遗忘作用。3.化学性拮抗 化学性拮抗（chemical antagonism）是指对组织或受体具有激动作用的一种药物因与另一种药物发生化学反应，而形成一种新的复合物，但该复合物已不再具有对组
11、织或受体的激动作用。例如，当体内存在大量肝素时，常通过离子键结合反应，用强碱性的鱼精蛋白中和强酸性的肝素，以消除其抗凝作用。4.生理性或功能性拮抗 生理性或功能性拮抗（physiological/functional antagonism）是指药效相反的两种药物联合应用时出现的相互拮抗效应。例如，抗胆碱药可通过阻断呼吸道平滑肌上M受体的活性拮抗由受体阻滞剂造成的支气管痉挛。尽管药理学中对这四种类型的药物相互作用都有着非常明确的定义，但在实际工作中人们对之的区分却并不那么严格，甚至有时还把它们作为同义词而混用。对此，有人曾给予过严厉的批评。诚然，按照药理学中的定义严格区分药物相互作用的不同类型，
12、可以帮助人们更深刻地认识与了解药物相互作用，为临床合理用药确定更坚实的基础，也更有利于提高联合用药的目的性和安全性。但是临床医师根据自己在实际用药过程中的最直接体会，将药物相互作用仅理解为药效（毒性）的增强或减弱两种类型，在某些情况下也不失为一种简洁且实用的方法。三、药物相互作用的分析方法目前，人们已设计出了各种不同的方法，用以研究由药物相互作用引起的药物效应的改变。（一）等辐射分析法等辐射分析法（isobolographic analysis）是药理学中研究分析药物相互作用最常用且最为精确的方法（图31-1）。该方法为先分别测算出两种药物产生某种效应时各自的半数有效量（ED50），并标记在分
13、别代表两种药物作用强度的X轴和Y轴上，再连接两个ED50值画一条直线，然后通过两药伍用后达到“半数效应”（对50%病人产生作用）时所需剂量在等辐射图上的位置便可准确地判断出它们之间相互作用的类型。如果为相加作用，两药采用各种不同的剂量组合方式达到半数效应所对应在等辐射图上各点的连线成一直线，恰与ED50连线重合。发生协同作用时，则这些点的连线不呈直线，且位于ED50连线的左下方，所以有时也称之为“超加作用”（supra-addition）。对于拮抗作用，这些点的连线也非直线，但却位于ED50连线的右上方，所以有时也称之为“次加作用”（infra-addition）。图31-1 药物相互作用的等
14、辐射图示法（二）分数分析法用分数分析法（fractional analysis）同样也能表示药物相互作用的类型，即相加作用表示为da/Da+db/Db=1；协同作用表示为da/Da+db/Db1；拮抗作用则表示为da/Da+db/Db1。其中Da、Db代表两种药物的ED50值，da、db则分别代表两药伍用时的实际用量。（三）概率分析法概率分析法（probit analysis）是通过比较一种药物在与其他药物伍用后剂量-效应曲线的变化来确定药物之间相互作用的类型。四、药物反应的正常变异性与药物相互作用变异是生物学现象中普遍存在的一种规律，药物反应亦不例外。同一剂量的某种药物在不同个体间可引起程度
15、不同的反应，有时这种个体差异甚至还会影响到药物作用的性质。例如，使用催眠剂量的巴比妥类药可促使大多数人入睡，但个别病人对此不但未有催眠效果，甚至还会出现焦躁不安和入睡困难；地西泮和吗啡也有类似的情况。这种药物反应变异性的出现势必会使药物相互作用更趋复杂，个体间的差异也更为明显。体内有多种因素可影响机体对药物的反应，故在临床联合用药时，必须权衡利弊，尤其需要注意疾病和年龄等因素的影响。有证据发现，不同个体对多数静脉麻醉药反应性的差异可高达300%500%，尤其在罹患高血压、冠心病、糖尿病和肝肾功能损害等疾病时，很容易发生不良的药物相互作用。例如，出血性休克病人对麻醉药的耐受性明显降低，咪达唑仑在
16、脑脊液中只需达到较低的浓度就可引起催眠效应，而且他们在吸入全麻期间对受体阻滞剂的作用非常敏感，所以在围手术期很容易发生循环功能的严重抑制，使用时必须尤为慎重。老年人由于体内各脏器生理功能的衰退，发生药物相互作用的比率较年轻人明显增加，而且一旦发生这些不良反应，造成的伤害亦会更大。近年来，病人的遗传因素对药物反应的影响备受重视。尽管目前对大多数药物作用中遗传药理学的影响尚不十分清楚，但随着人类基因组序列破译工作的完成及人们对其功能认识的加深，未来有可能根据遗传药理学来阐明药物相互作用的机制，并为药物相互作用效应提供科学的预测。此外，给药次序、途径、时间、患者的生物节律、饮食状况、季节变化和气候条
17、件等因素也能影响到药物反应和相互作用。五、围手术期的药物相互作用围手术期联合用药现象极为普遍，尤其在麻醉期间，更多是采用联合用药。以单一药物实施麻醉在现代临床麻醉中所占的比重已越来越小，而多种药物、多种技术复合的麻醉方法，如协同诱导、静吸复合麻醉、腰麻-硬膜外联合阻滞等，几乎已成为一种“原则”。临床实践证明，这些方法能更好地平衡各种药物疗效与毒副作用之间的矛盾，扬长避短，为病人提供更为安全、充分和舒适的麻醉治疗，加速术后的苏醒，并促进麻醉费用的降低。多种药物的联合应用显著提高了围手术期药物相互作用的发生率。一项调查曾统计过外科病人的用药情况，发现药物相互作用的发生比例高达17%。各种回顾性或前
18、瞻性研究的结果均显示，麻醉期间发生药物相互作用的比例远远高于其他各项医疗活动，且仍有持续增加的趋势。主要原因为：现代医学越来越提倡多种方法的“综合治疗”，术前准备日益受到临床麻醉科医师的重视，为此可能需要病人服用多种药物进行满意的术前准备；“手术禁区”不断地被突破，外科治疗领域也不断拓展，越来越多的高龄、合并有严重的系统疾患的高危病人需要通过手术治疗来重获健康，而这些病人的围手术期用药情况则往往极为复杂；平衡麻醉方法的普遍采用促进了麻醉用药的多样化，即使在一般情况下，麻醉期间的用药也可达510种之多，而在ICU中病人有时用药竟可高达3040种。由于药理学研究的进展，临床上预防或治疗不良药物相互
19、作用的手段日益多样化，为此联合用药方法目前已被人们普遍接受。为了能更好地适应药理学发展的这种趋势，麻醉科医师必须及时、正确地调整自己的用药习惯，巧妙地利用各种药物的特性，通过围手术期合理的联合用药，趋利弊害，充分发挥药物相互作用中有益的功效，努力避免不良药物相互作用的发生，以保证病人围手术期的用药安全。第二节 药物相互作用基本机制药物相互作用一般多发生在体内，而在体外则较少发生。许多药物相互作用的发生都可能涉及多种作用方式，但其作用的基本机制只有三种：药剂学相互作用；药效学相互作用；药代学相互作用（表31-2）。表31-2 药物相互作用机制药代学相互作用 药物吸收改变消化道pH值、胃肠动力影响
20、胃肠粘膜功能影响肠道菌丛首过效应改变 药物分布 改变药物的蛋白结合状况 药物代谢 酶诱导/酶抑制 药物排泄药效学相互作用 影响药物对靶位的作用 作用于同一生理系统或生化代谢系统 改变作用部位的条件 理化结合药剂学相互作用化学反应物理反应一、药剂学相互作用药剂学相互作用（pharmaceutical interaction）主要是指药物与药物之间，或药物与输液、容器之间发生了直接的物理或化学反应，从而使药物性质发生变化或药效发生改变。当药物因这种理化反应而发生变性时，常会出现混浊、沉淀、产气或变色等变化，造成药效降低，甚至丧失。药剂学相互作用主要发生在体外，只要在临床工作中给予足够的重视，应能避
21、免发生。为此，麻醉科医师必须熟悉常用药物的配伍禁忌，不可盲目地混用药物。硫喷妥钠溶液呈碱性（pH=10.8），若与氯胺酮、潘库溴铵、哌替啶、麻黄碱、普鲁卡因、苯海拉明、吗啡或酚噻嗪类药物等混用，可形成硫喷妥酸盐沉淀物。这种沉淀物不仅不溶于血浆，而且还容易堵塞静脉输液通道。所以不仅禁忌将硫喷妥钠与这些药物混用，而且宜在推注硫喷妥钠的静脉输液管道中用生理盐水冲洗后再续注第二种药物。其他许多药物也只有在一定pH值范围内才能保持药液理化性质的稳定和确切的疗效。例如，pH值升高可使酚噻嗪类、儿茶酚胺类、毒毛旋花子甙K或胰岛素失效或作用减弱；而pH值降低则可使巴比妥类药物或茶碱类药物失效或作用减弱。输血时
22、血液中不宜加入其他药物，尤应禁止与右旋糖酐或其他血浆扩溶液相混，因为后者可使红细胞聚集。血液也不可与高张甘露醇溶液混合，如果两者相混，红细胞就会发生皱缩，输入人体后往往可引起严重的不良反应。多种儿茶酚胺类药物加到某些静脉注射液中可被氧化。肝素的强酸基团可中和碱性的箭毒分子，所以应用了较大剂量的肝素，则有拮抗右旋筒箭毒碱的现象。有些药物可因直接吸附于输液容器或管道上，造成疗效不同程度的降低。例如，硝酸甘油可因结合于聚氯乙烯塑料输液容器或管道上而失活；胰岛素可因吸附于玻璃或塑料容器上而减效。药物混用或注入某种液体后，可因溶解状态受到破坏而析出沉淀，但有时沉淀物因吸附于玻璃或塑料的表面而不显浑浊，从
23、而造成识别上的困难，临床上需要在特别留意观察。麻醉通气环路中的橡胶螺纹管、塑料面罩和气管导管等均可吸附一定量的吸入全麻药，使其吸入浓度下降，从而可延长麻醉诱导时间，降低预期的麻醉效应；而在麻醉结束后，溶解吸附的全麻药解离释出后则可被病人吸入，造成苏醒时间延长。这种现象在使用甲氧氟烷（其橡胶/气和塑料/气分配系数分别高达630和118）时特别明显。此外，卤族吸入麻醉药还可与CO2吸附剂反应，生成复合物A和CO等毒性物质。二、药代学相互作用药代学相互作用（pharmacokinetic interaction）是指一种药物可影响另一药物体内处置过程（即吸收、分布、代谢和排泄）中的一个或多个环节，改
24、变其血药浓度和作用部位的浓度，从而造成其药效的改变（增强或减弱）。麻醉期间发生药物不良相互作用时，药代学相互作用是最为常见的一种原因，其中尤以影响药物分布和代谢的相互作用最为重要。（一）影响吸收的相互作用经血管外途径用药时，药物吸收的速率和程度对药物效能的发挥可产生重要的影响。然而，药物的吸收过程因受自身理化性质、用药部位的局部组织特性和血液灌注等多种因素的影响，个体差异较大。受其他药物的影响也是其中不可忽视的一个因素。口服给药具有用药方便、痛苦小等优点，是临床上最常采用的一种用药方法。但药物在消化道的吸收易受胃肠道pH值、离子作用、吸附剂、胃肠动力和食物等多种因素的影响。经胃吸收的药物（如水
25、杨酸）在较低的pH值环境中更容易被吸收，而在小肠上端发生的药物吸收（如吗啡）则更主要受胃肠动力学的影响。术前应用阿片类药物或抗胆碱类药物可延长胃排空时间，减缓药物的吸收，而甲氧氯普胺（metoclopramide）可加速胃排空，增加口服药的吸收。为了不影响病人术后口服用药的效果，术中宜选用吸入全麻药方法。研究发现，短时间吸入氟烷（1%2%）-氧化亚氮-氧气一般不会影响口服药物的吸收；即使长期吸入强效全麻药也只是轻微延缓机体的胃排空时间，对口服药物吸收的影响远不及吗啡等静脉全麻药。肌内注射药物的吸收将受肌肉局部血管舒缩的影响。有研究发现，对照组小鼠肌注氯氨酮后，血浆、脑和肾组织中氯氨酮浓度达峰时
26、间为15分钟，而吸入0.8%氟烷的实验组小鼠，在相同条件下，氯氨酮浓度的达峰时间推迟了15分钟，峰值浓度亦下降了60%。因此，为避免血管外途径药物吸收易受干扰这种弊病，围手术期仍以采用静脉途径给药为宜。肺血流对肺泡内麻醉气体的摄取主要受吸入全麻药的溶解度（血/气分配系数）、肺泡-混合静脉血气体分压差和心排血量等三项因素的影响。许多静脉麻醉药、麻醉性镇痛药可抑制心肌收缩力，降低心输出量，减少吸入麻醉药的摄取，促进肺内和脑内吸入麻醉药浓度的上升速度；然而它们同时也因趋于减少分钟通气量，降低了吸入麻醉药肺泡-混合静脉血气体分压差，可使吸入麻醉药的起效速度减慢。（二）影响分布的相互作用药物吸收入血后，
27、将随血液分布于体内各脏器、组织和体液之中。药物在体内的分布受许多因素的影响，其中包括：心输出量；组织血流量；药物的蛋白结合率；药物的脂溶性；药物的解离程度；药物的组织溶解度。在这些因素中，尤以血流动力学影响和血浆蛋白置换作用最为重要。1血流动力学的影响 机体血流动力学状况是影响药物分布的重要因素之一。全麻药物可造成机体血流动力学的明显改变，引起全身血流分布和组织灌注的变化，从而影响到各种药物的体内分布过程，而机体肝、肾血流的变化对药物代谢和排泄过程的影响亦尤为明显。有研究发现，给随机分为四组的犬均肌内注射维拉帕米（200mg/kg），在保持清醒的对照组中，该药的中央室分布容积（Vc）为31.4
28、2.1L；在分别吸入1.2%氟烷、2.5%恩氟烷和1.6%异氟烷的三个实验组中，Vc值则分别为25.17.6L、19.82.0L和15.72.6L， 均明显降低。另外，该药的稳态分布容积在全麻组也明显下降。全麻下，钙通道阻滞药心肌抑制作用的明显增强，就可能与全麻药对钙通道阻滞药体内分布过程的这种改变有关。2血浆蛋白置换作用 在血液中，药物有两种存在形式：游离型药物；结合型药物。药物与血浆蛋白或组织蛋白的结合是一种可逆性过程。只有游离型药物才具有生物学效应，并参与体内的消除过程；而结合型药物只是游离型药物的一种储备形式，无药理学活性，不能通过血脑屏障，亦不能被肝脏代谢或经肾脏排泄，但它却是药物转
29、运到效应室的有效形式。并用两种可结合于相同血浆蛋白同一位点的药物时，药物间相互竞争与该位点的结合将服从质量作用定律。在结合位点上亲和力强的药物将取代亲和力差的药物，使后者的游离型药物浓度增加，药效增强，甚至引发毒性反应。例如，配伍使用时，普鲁卡因可竞争性置换结合型的琥珀胆碱，增强其肌松效能；地西泮也可通过置换作用增加伍用布比卡因游离型药物的浓度，使其毒性增加。容易发生具有临床意义置换性相互作用的药物应具有以下特征：蛋白结合率高（90%）；表观分布容积（Vd）小；治疗浓度范围窄。符合这些条件的药物有：口服抗凝药（如华法令）、磺酰脲类降糖药（如甲磺丁脲）、洋地黄毒甙、奎尼丁、苯妥英钠、地西泮、萘啶
30、酸、保泰松、氨甲喋呤、依他尼、氯甲苯噻嗪等。至于蛋白结合率低、Vd大的药物，即使被其他药物所置换，临床意义也多不明显。例如，都是被从血浆蛋白上置换出了3%的药物，A药的游离型浓度可从1%上升到4%，增加3倍，药效明显增加；而B药的游离型浓度则仅从50%上升到53%，只增加6%，药效无明显的变化（图31-2）。图31-2. 置换作用对不同蛋白结合率药物影响的比较在大多数情况下，因置换作用而出现的药物游离型浓度增高和药效增强的现象持续时间较短。因为游离型药物浓度升高后，机体将代偿性加快药物在体内的生物转化和排泄速率，增加药物的消除，很快抵消因置换而增强的药物效能（或毒性反应）。此时药物尽管保持较高
31、的游离分数，但其游离浓度已经接近正常。因此，一般不需为此而调整药物的剂量或用药方案。（三）影响药物代谢的相互作用在通常情况下，仅有少部分药物可以原型形式排出体外，大部分的药物都要经过体内代谢过程而转化成为极性增加的代谢产物，然后再排出体外。药物的代谢主要发生在肝、肾、肠道和肺，其中尤以肝内的生物转化作用最为重要。药物在肝内进行的生物转化过程包括两类不同的化学反应过程，即第相反应和第相反应。第相反应在肝细胞微粒体内进行，包括氧化、还原、水解反应等一系列生物转化反应，其中最重要的氧化反应是由一组混合功能氧化酶催化完成的。肝细胞混合功能氧化酶，又称细胞色素P450单氧化酶，主要存在于肝脏内质网，是一
32、种与膜结合的血红素蛋白，为体内最强的氧化酶。该酶系中包括有100多种同功酶，每种同功酶都有其特定的作用底物，但很大一部分作用底物都彼此相互重叠。依据其氨基酸组成序列的不同，可将其划分为CYT1、CYT2和CYT3三型，每型中又包含许多亚型。CYT3A4是其中最重要的一种同功酶，作用底物范围广，可介导包括咪达唑仑、芬太尼在内的大约65种不同药物的代谢。许多药物可与该酶系统发生反应，使其活性增强（酶诱导作用）或减弱（酶抑制作用），从而影响其他药物在生物体内的生物转化过程（表31-3）。第相反应为药物的代谢产物（或原型药物）与葡萄糖醛酸、硫酸等水溶性配基的结合反应，这种结合物的极性增加，更容易经肾脏
33、或胆道排泄。该过程毋需肝药酶的参与，药物间也很少通过该过程发生相互作用。表31-3 常见可影响细胞色素P450氧化酶功能的药物酶抑制药酶诱导药抗生素类药物大环内酯类（如红霉素、三乙酰竹桃霉素等）氟喹诺酮类异烟肼吡咯类抗真菌药（如酮康唑、伊安康唑等）钙通道阻滞药（如维拉帕米、地尔流卓等）苯丙咪唑西咪替丁丙泊酚巴比妥类药物抗癫痫药（如卡马西平、苯妥英钠、扑痫酮）三环类抗抑郁药吩噻嗪类药物利福平双氯安替比林乙醇香烟1酶诱导 酶诱导是指通过增强肝药酶的活性或/和增加肝药酶的含量以促进药物代谢的生物学现象，亦称作酶促作用。酶诱导是机体的一种适应性调节反应，可以防止外源性异物在体内蓄积而产生毒性反应。尽管
34、目前人们尚未完全了解其确切的发生机制，但可以肯定它不只是单纯的酶激活过程，可能还与相关基因的过度表达、特异性mRNA的大量合成与蓄积以及细胞内内质网的异常增生等有关。多数药物的酶诱导作用只有在使用较大剂量时才得以体现。但有些药物在治疗剂量就可表现出酶诱导活性，如利福平、巴比妥类药物、苯妥英钠和卡马西平等。多数酶诱导药只选择性地增强CYP家族中某几种同工酶的活性，如乙醇和香烟分别只诱导CYP2E1和CYP2A1的活性；而有些酶诱导药则表现出非选择性的多功能特性，甚至还能增加“尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶”（UDPT）的活性，如苯巴比妥、苯妥英和卡马西平等。利福平是一种强效的酶诱导药，可增加苯二氮卓
35、类药物和麻醉性镇痛药的代谢，降低其血药浓度，伍用时必须增加这些药物的剂量，才能达到所需的效应。值得注意的是，利福平还可通过诱导CYP2E1的活性，增加氟烷麻醉时三氟乙酸的生成，促使氟烷性肝炎的发生，甚至可造成致命性肝坏死。同样，在长期服用利福平的病人进行吸入麻醉时，恩氟烷和异氟烷的体内代谢率也明显提高，从而造成血浆氟离子浓度的增加。苯巴比妥是最早被确认的酶诱导药；此外，卡马西平和苯妥英钠等抗癫痫药也是常见的强效酶诱导药，都能促进多种药物的生物转化。如通过诱导CYP3A的活性，卡马西平和苯妥英钠可增加环胞素A的氧化代谢，降低这种免疫抑制剂的血药浓度，增加围手术期发生移植排斥反应的危险；另外，它们
36、还能促进华法令、双香豆素的代谢，降低其抗凝活性。2酶抑制 酶抑制是指通过减弱肝药酶的活性或/和减少肝药酶的含量以阻碍药物代谢的生物学现象，亦称作酶抑作用。酶抑制药可直接与酶结合，改变酶的空间构型，使得NADPH大量消耗，造成药物氧化时的脱藕联现象；也可通过阻碍或竞争药物进入微粒体的过程，使肝药酶难以与药物接触；还可以改变各种亚型细胞色素P450酶的比例，但最终的结果都是使肝药酶的有效含量减少或/和活性减弱。尽管酶抑制药的种类不及酶诱导药，但在麻醉中由酶抑制药引起的不良反应却更为多见。肝药酶受抑后，药物血浆浓度的升高多为暂时的可逆性变化，毋需为此调整用药的剂量。因为血药浓度升高后，药物与靶组织或
37、细胞的结合增加，组织对药物的摄取增加，药物经肾脏或胆道的排泄亦增加，从而使该药物很快在体内达到新的稳定状态，且血药浓度或药物效应也恢复正常。但若药物的分布、代谢及排泄途径已呈饱和状态，则血药浓度可持续升高，使药物的活性异常增强，甚至可引发毒性反应。因此，酶抑制作用对机体影响的关键在于血药浓度升高持续的时间。时间越长，对病人影响越明显。如果药物能很快完成重新分布和平衡，血药浓度增高持续的时间则很短，对病人没有明显影响。西咪替丁是围手术期常用的酶抑制药。研究发现它可降低氟烷和甲氧氟烷等吸入全麻药在体内的代谢降解，减少具有肾毒性的氟化物生成，对氟烷麻醉后出现的氟烷性肝炎也具有一定的保护作用。新型静脉
38、麻醉药丙泊酚也能影响机体内肝药酶的作用，从而与许多药物发生相互作用。例如，它可抑制CYP2A1和CYP2B1的功能，破坏普萘洛尔的代谢；还能通过抑制CYP3A4的功能，减少芬太尼和舒芬太尼的代谢。葡萄汁（不包括其他柑橘水果汁）中的黄素样成分可抑制CYP3A4的功能，能影响许多药物的生物利用度，如双氢吡啶类钙通道拮抗剂、环胞素、特非那定（terfenadine）等。预先饮用葡萄汁可使口服咪达唑仑的生物利用度从24%上升到35%，且咪达唑仑的血浆峰浓度也可增加56%；但葡萄汁不影响静脉应用咪达唑仑的药代学过程。为此，有人建议在小儿术前宜饮用少量葡萄汁，以增加口服咪达唑仑的镇静功效。3.肝血流的改变
39、 对于某些高脂溶性的“流量限定性”药物，如哌替啶、吗啡、镇痛新、利多卡因和普萘洛尔等，它们的肝脏摄取率很高，在通过肝脏的瞬间大部分药物即被清除，所以这些药物在肝脏的代谢和清除明显受到肝血流的影响。可见凡能影响肝血流的药物都能影响到这些药物的代谢。如在氟烷麻醉下，羊的肝血流量可下降40%，若同时伍用哌替啶，其肝脏摄取率、肝脏清除率和肝脏内在清除率分别下降96%、60%和16%。此外，吸入麻醉时，利多卡因、普萘洛尔、吗啡等药物的消除半衰期也出现延长，血药浓度可随之升高。在口服应用这些药物时，也因为其明显的肝脏 “首过效应”，生物利用度易受其他药物的干扰。如口服普萘洛尔、哌替啶或维拉帕米等药物时，只
40、有约30%的药物能最终通过胃肠和肝脏到达血液循环，而西咪替丁则可通过减少肝血流而明显增加它们的生物利用度。静脉注射丙泊酚也能发生这种“首过效应”，但其发生部位却是肺脏，而不是肝脏。有人在猫实验只发现，预先使用芬太尼可使肺脏对静脉注射丙泊酚的摄取率从60%减少至40%，从而增加丙泊酚的血浆浓度。4其他 除肝脏外，体内其他组织的生物酶也常参与某些药物的生物转化，并可能介导药物的相互作用。例如，二乙氧膦酰硫胆碱（echothiaphate）可抑制血浆胆碱酯酶的活性，长期使用该药滴眼的病人，术中使用琥珀胆碱时，其肌松效应明显增强，维持时间也可延长。单胺氧化酶抑制药可通过对单胺氧化酶活性的抑制，增加神经
41、末梢内去甲肾上腺素的含量，从而增强间接性作用拟交感神经药物的效应，甚至造成高血压危象。（四）影响排泄的相互作用除吸入麻醉药外，大多数药物及其代谢产物都要经肾脏或胆道排泄到体外，其中尤以肾脏的排泄作用最为重要。两种药物伍用时，一种药物可通过改变肾小球滤过率、肾小管的主动分泌和重吸收功能或肾血流量，影响另一种药物的排泄，改变其消除率，从而造成该药物效能的变化。如全麻药可通过改变机体的肾血流量和肾小球滤过压，造成其他药物经肾脏排泄的减少；甘露醇则可通过利尿效应加速药物经肾脏的排泄。表31-4 尿液pH值对药物排泄的影响药物排泄量酸性尿碱性尿酸性药物碱性药物尿液pH值关系到许多药物在原尿中的解离度，而
42、药物的解离程度对其在肾小管的重吸收具有重要的影响。对于弱解离性的有机药物，非解离型部分的脂溶性大，容易被肾小管重吸收，而解离型部分则不容易被肾小管重吸收。临床上，常通过改变尿液pH值，改变药物解离型和非解离型的比率，从而对药物的排泄进行调控（表31-4）。如应用碳酸氢钠升高尿液pH (碱性尿)可增加苯巴比妥、双香豆素等弱酸性药物的排泄；相反，应用维生素C、氯化铵等酸化尿液 (酸性尿)则能增加吗啡、哌替啶、麻黄碱、氨茶碱等弱碱性药物的排泄。此外，术中可通过碱化尿液的方法，增加吸入全麻时机体内氟离子的排泄率，降低血浆氟离子浓度，以预防其可能造成的肾脏损害。吸入全麻药在体内的降解度比较低，而且因脂溶
43、性较大，不能经肾脏排泄，只能以原型经肺排出体外。与其在肺部的吸收过程相似，凡能影响肺血流量和肺泡通气量的药物，均能影响吸入全麻药的经肺排泄。如术中使用受体阻滞剂可降低病人的心输出量和肺血流量，从而可减慢吸入麻醉药经肺排泄的速率，延缓病人术后的苏醒时间。三、药效学相互作用 药效学相互作用（pharmacodynamic interaction）是指几种药物伍用时，某种药物在药代学过程和作用部位浓度（数量）没有变化的情况下，因受其他药物的影响而发生的药物效能（毒性）变化。药效学相互作用的过程极其复杂多样，目前人们对它的认识还非常有限，远不及人们对药代学相互作用的理解那样深刻。（一）影响药物对靶位的
44、作用 1受体部位的相互作用 在细胞水平，一种药物可增强或减弱另一药物与受体的结合，从而改变其效能。例如，在鞘内注射少量的可乐定，可促进吗啡等麻醉性镇痛药与脊髓阿片受体的结合，增强其抗伤害作用；利血平或胍乙啶可诱发体内肾上腺能受体反应的改变，类似去神经性超敏现象，使直接性作用的拟肾上腺素药的升压作用增强。有些药物还能通过影响受体后的细胞内信号传导过程，改变其他药物的效能。例如，吸入麻醉药可增强心肌细胞内腺苷酸环化酶的活性，从而增强受体激动药的致心律失常作用；长期嗜酒可提高脑内GABA受体的耐受性，增加吸入麻醉药的MAC值。2影响神经递质功能 一种药物可因影响体内某种神经递质的合成、释放或摄取等过
45、程，而与另一药物发生相互作用。例如，单胺氧化酶抑制剂可阻碍去甲肾上腺素在神经组织内的灭活，引起该递质在神经末梢内大量堆积，一旦再伍用利血平，可引起堆积的去甲肾上腺素大量释入突触间隙，使抑郁症病人转入狂躁状态；新斯的明可抑制体内胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的的水解，拮抗非去极化肌肉松弛药的效应。（二）影响同一生理系统或生化代谢系统 作用于同一受体或部位的两种药物，伍用时因各自内在活性的不同（激动剂或拮抗剂）而产生相加或相减性质的相互作用。如肾上腺素与异丙肾上腺素伍用，它们对肾上腺素能受体的激动作用呈相加反应，而肾上腺素的激动作用则可被普萘洛尔所拮抗。麻醉时常伍用同一类型的两种药物，以期在获得预期
46、效果的同时，减轻它们的毒副作用，如将挥发性麻醉药与氧化亚氮伍用，利多卡因与布比卡因伍用等。 有些时候，虽然两种药物作用于不同受体或部位，但只要在细胞水平或亚细胞水平有相同的作用路径，就有可能影响同一生理系统或生化代谢系统，在伍用时发生相互作用。麻醉期间发生的药物相互作用多与此有关。例如，咪达唑仑可通过BZ受体影响GABA受体-氯离子通道复合物的功能，增强硫喷妥钠、丙泊酚等直接作用于GABA受体的静脉麻醉药的催眠效能；而阿托品则可通过阻断M受体的功能而减弱受体阻滞剂减慢心率的作用。（三）改变药物作用部位的内稳态有些药物可因改变体内水-电解质代谢和酸碱平衡等内稳态，而影响其他药物的效能。如排钾利尿
47、药可降低机体的钾储备，增强强心甙的毒性，拮抗奎尼丁、利多卡因等抗心律失常药的作用，而且还能增加神经-肌肉接头部位的跨膜电位，延长非去极化肌肉松弛药的作用时间。（四）药物间的理化结合有些药物可因理化反应与另一种药物发生结合，从而改变其效能。如强碱性的鱼精蛋白能通过离子键与强酸性的肝素结合，形成无活性的复合物，所以在体外循环结束后常用鱼精蛋白来逆转肝素的抗凝作用。第三节 麻醉药物的相互作用一、吸入麻醉药的相互作用临床麻醉中不会同时吸入两种挥发性麻醉药，但在麻醉诱导和维持过程中可能会先后使用两种不同的挥发性麻醉药。动物实验证实，卤族挥发性麻醉药是一类很好的肝药酶抑制剂，预先使用的挥发性麻醉药可降低后
48、来使用挥发性麻醉药的肝脏代谢率，减少其具有肝、肾毒性代谢物的生成，从而有利于提高吸入麻醉的安全性。但在临床实际工作中，由于麻醉诱导时间相对较短，吸入挥发性麻醉药是否也有这种作用还有待于临床上进一步的确证。图2-32-3 挥发性麻醉药与氧化亚氮间的相互作用图2-32-4 不同方法研究挥发性麻醉药与氧化亚氮间相互作用结果的比较图2-32-5 不同浓度氧化亚氮对恩氟烷MAC的影响氧化亚氮作为一种重要的气体麻醉药，不论在麻醉诱导，还是在麻醉维持中都常与挥发性麻醉药一起伍用。氧化亚氮的麻醉效能较弱，其MAC值高达105%，早已发现氧化亚氮可减少任何一种挥发性麻醉药的MAC值，伍用时呈明显的相加效应（图31-3）。如单纯吸入异氟烷的MAC值，年青人为1.28%，老年人为1.05%，若同时加用70%氧化亚氮，则异氟烷的MAC值分别降至0.56%和0.37%，即70%氧化亚氮相当于0.560.65MA
