1、 1 核准 日期 ： 2010年 02月 26日 修改日期： 2010年 04月 10日 2010 年 07月 29日 2011年 03月 30日 2011年 07月 25日 2011年 09月 20日 2011年 12月 16日 2012 年 09月 17日 2013 年 01月 21日 2015 年 07月 01日 2015 年 11 月 25日 2016 年 11 月 30日 贝伐珠 单抗注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警告： 胃肠道穿孔，手术和伤口愈合并发症 ， 以及 出血 胃肠道穿孔 使用 贝伐珠 单抗可能出现胃肠道穿孔， 其发生率 为 0.3 3.2%，有些可 导
2、致死亡 。对于发生了胃肠道穿孔的患者，应永久停用 贝伐珠单抗 。 （参见 【 用法用量 】 ， 【 注意事项 】 和 【 不良反应 】 ） 手术和 伤口愈合并发症 使用 贝伐珠 单抗可能出现伤口愈合 及手术 并发症 （包括严重及 致死性 的）的几率会增加 。出现伤口愈合并发症的患者应暂停 贝伐珠 单抗直至伤口完全痊愈。预计进行择期手术时应暂停 贝伐珠 单抗治疗。为了避免出现影响伤口愈合 /伤口开裂的风险，在 贝伐珠 单抗治疗停止后和进行择期手术之间的最适当的间隔时间，目前还没有定论。 手术前至少停药 28 天。手术后至少 28 天及伤口完全恢复之前不能使用贝伐珠单抗。 （参见 【 用法用量 】
3、 ， 【 注意事项 】 和 【 不良反应 】 ） 2 出血 接受化疗联合 贝伐珠 单抗治疗的 患者出现 重度 或 致死性 出血，包括咯血、胃肠道出血、中枢神经系统（ CNS）出血、 鼻出血 以及阴道出血的几率 增高， 最多 可达 5 倍 。 有 严重出血或者 近期曾有咯血的患者不应该接受 贝伐珠 单抗治疗。（参见 【 用法用量 】 ， 【 注意事项 】 和 【 不良反应 】 ） 【药品名称】 通 用 名： 贝伐珠 单抗注射液 商 品 名： 安维汀 , Avastin 英 文 名： Bevacizumab Injection 汉语拼音： Bei Fa Zhu Dankang Zhusheye 【
4、 成份 】 活性成份： 贝伐珠 单抗 （ 人源化抗 -VEGF单克隆抗体 ） 贝伐珠单抗 有 100 mg和 400 mg两种规格，对应的体积分别为 4 ml 和 16 ml（ 25 mg/ml），不含防腐剂，以一次性小瓶包装。 本 品 中辅料的 组成 如下 ： ,-海藻糖 二水合物 ，磷酸 二氢 钠 一水合物 ， 无水磷酸氢二钠 ，聚山梨酯 20和 无菌 注射用水。 【性状】 本品为静 脉注射用无菌溶液， pH 5.9 6.3， 澄清 至 微带 乳 光 、无色 至 浅棕色 液体。 【 适应症】 转移性结直肠癌 贝伐珠单抗 联合以 5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。 晚期
5、、转移性或复发性非小细胞肺癌 贝伐珠单抗 联合 卡铂与紫杉醇 用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患3 者的一线治疗。 【规格】 100mg（ 4ml） /瓶，每瓶含贝伐珠单抗 100mg，浓度为 25mg/ml，装量为 4ml。 400mg（ 16ml） /瓶，每瓶含贝伐珠单抗 400mg，浓度为 25mg/ml，装量为 16ml。 【 用法用量 】 总则 贝伐珠 单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。 贝伐珠 单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续 90 分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到 60分钟 。如果患者对 60分
6、钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用 30分钟的时间完成。 建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展 或出现不可耐受的毒性 为止。 转移性结直肠癌 （ mCRC） 贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合 m-IFL（ 改良 IFL） 化疗方案 时， 5 mg/kg 体重，每两周给药一次。 晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（ NSCLC） 贝伐珠单抗 与卡铂和紫杉醇联合用药 最多 6个 周期 ， 随后给予 贝伐珠单抗单药治疗， 直至 疾病进展 或出现不可耐受的毒性 。 贝伐珠单抗推荐剂量为 15 mg/kg体重，每 3周 给 药 一次（ 15mg/kg/q3w）。 特殊剂量说明
7、儿童与青少年： 对 贝伐珠 单抗在儿童和青少年中应用的安全性和 有效性 尚不明确。 老年人： 在老年人中应用时不需要进行剂量调整。 肾功能不全： 对 贝伐珠 单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和 有效性 还没有进行过研究。 肝功能不全： 对 贝伐珠 单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和 有效性 还没有进行过研究。 4 使用、处理与处置的特别说明 不能将 贝伐珠 单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。 不能采用静脉内推注或快速注射（ Bolus）。 应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制 贝伐珠 单抗。抽取所需数量的 贝伐珠 单抗，用 0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药 体 积。 贝伐珠
8、 单抗溶液的终浓度应该保持在 1.4-16.5 mg/ml之间。 因为产品中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药品，在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色。 不相容性 没有观察到 贝伐珠 单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间存在不相容性。采用右旋糖溶液 （ 5%） 稀释时，观察到 贝伐珠 单抗发生具有浓度依赖性的降解。 未使用 /过期药品处置 尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经 废水处理方式 处置，应避免经家用垃圾方式处置。如果 当 地 有条件的话，使用 已建立 的收集系统处置。 剂量调整 不推荐 降低 贝伐珠 单抗的使用剂量。 出现以下情况，停止使用 贝伐珠 单抗： 胃肠
9、道穿孔（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成 (参 见 警示语 和 【 注意事项 】 ) 需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症 (参 见 【 注意事项 】 ) 重度 出血（例如，需要干预治疗 ） (参 见 警示语 和 【 注意事项 】 ) 重度 动脉血栓事件 (参 见 【 注意事项 】 ) 危及生命（ 4级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞 (参见 【 注意事项 】 ) 高血压危象或高血压脑 病 (参 见 【 注意事项 】 ) 可逆性 后 部 脑病综合征（ PRES） (参 见 【 注意事项 】 ) 肾病综合征 (参 见 【 注意事项 】 ) 5 如果出现以下状况，需暂停使用 贝
10、伐珠 单抗： 择期手术前 至少 4 周 (参见 【 注意事项 】 ) 药物控制不良的 重度 高血压 (参见 【 注意事项 】 ) 中度到重度的 蛋白尿需要进一步评估 (参见 【 注意事项 】 ) 重度 输液反应 (参见 【 注意事项 】 ) 【 不良反应 】 临床试验中的不良反应 已经开展了多个 贝伐珠 单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗联合应用。本节中对从 大约 5500名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。 最严重 的药物不良反应是： 胃肠道穿孔 (参见 【注意事项】 ) 出血，包括较多见于 NSCLC（非小细胞肺癌） 患者的肺出血 /咯血 (参见 【注意事项
11、】 ) 动脉血栓栓塞 (参见 【注意事项】 ) 临床安全性数据的分析结果提示接受 贝伐珠 单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。 在各项临床试验中接受 贝伐珠 单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、 疲乏或乏力 、 腹泻和腹痛。 表 1中列举了 贝伐珠 单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时，与治疗相关的药物不良反应。这些反应在至少一项主要临床试验中的发生率与对照组相差 2%（ NCI-CTC 3-5 级反应 ） ，或者与对照组 相差 10%（ NCI-CTC 1-5 级反应 ） 。在这份表格中列出的药物不良反应分别属于非常常见（ 10%） 和常见 （ 1% 10%）
12、的分类。 根据在各项主要临床试验中观察到的最高发生率将药物不良反应归入到下面表格的适当分类中。在每个频率分组中，按照严重性降序排列。虽然某些不良反应是化疗中常见的反应 （ 例如采用卡培他滨治疗时发生的手足综合征，以及采用紫杉醇或奥沙利铂治疗时发生的外周感觉神经病变 ） ，但是，不能排除 贝伐珠 单抗治疗使反应加重的可能性。 例如 与 多柔比星 脂质体 或卡培 他滨 联用 时 发生的 手足综合征 ，与紫杉醇 或 奥沙利铂联用时发生的 外周 感觉神经病变， 与 紫杉醇 联用时发生 的 指甲病变和脱发。 6 表 1. 非常常见的和常见的药物不良反应 器官系统分类（ SOC） NCI-CTC 3-5级
13、反应 （ 在至少一项临床试验中观察到研究组与对照组之间的差异 2%） 所有各级反应 （ 在至少一项临床试验中观察到研究组与对照组之间的差异 10%） 非常常见 常见 非常常见 感染 及侵染类 疾病 脓毒病 脓肿 蜂窝组织炎 感染 血液与淋巴系统疾病 发热性中性粒细胞减少症 白细胞减少 症 中性粒细胞减少 症 血小板减少 症 贫血 淋巴细胞减少症 代谢与营养 类疾病 脱水 低钠血症 食欲减退 低镁血症 低钠血症 神经系统疾病 外周感觉神经病变 脑血管意外 昏厥 嗜睡 头痛 味觉障碍 头痛 构音困难 眼器官 疾病 眼睛疾病 流泪增多 心脏 器官 疾病 充血性心力衰竭 室上性心动过速 血管疾病 高血
14、压 血栓栓塞 （ 动脉 ） 深静脉血栓 出血 高血压 呼吸 系统 、 胸 和纵隔疾病 肺栓塞 呼吸困难 缺氧 鼻出血 呼吸困难 鼻出血 鼻炎 咳嗽 7 胃肠系统 疾病 腹泻 恶心 呕吐 腹痛 肠穿孔 肠梗阻 肠阻塞 直肠 -阴道瘘 * 胃肠道疾病 口腔炎 肛部痛 便秘 口腔炎 直肠出血 腹泻 内分泌 系统 疾病 卵巢衰竭 * 皮肤与皮下组织 类 疾病 手足综合征 剥脱性皮炎 干皮病 皮肤脱色 骨骼肌肉、结缔组织和骨骼疾病 肌无力 肌痛 关节痛 背痛 关节炎 肾脏与泌尿系统疾病 蛋白尿 尿路感染 蛋白尿 全身性疾病 及给药部位 各种反应 乏力 疲乏 疼痛 困倦 粘膜炎症 发热 乏力 疼痛 粘膜炎
15、症 生殖系统及乳腺 疾病 盆腔疼痛 检查 体重减轻 *直肠 -阴道瘘在胃肠道 -阴道瘘中最为常见 *基于 295例患者参加 的 AVF3077s（ NSABP C-08） 的 亚 组 研究 更多关于某些严重不良反应的信息 在接受 贝伐珠 单抗治疗的患者中，观察到下列采用 NCI-CTC 毒性评价标准 （ 常见毒性评价标准 ） 报告的药物不良反应。 胃肠道穿孔 和瘘 有一些接受 贝伐珠 单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率 低于 1%，而在 转移性肾细胞癌 ，新诊断为胶质母细胞瘤 或 卵巢癌患者 中 最 高达 2
16、%，在转移性结直肠癌患者中 最 高达 2.7% （包括胃肠道 瘘 和脓肿） 。 在复发性胶质母细胞瘤患 者中也观察到胃肠穿孔的病例。 一项 在 持续性、复发性或转移性宫颈癌患者 中进行 的 临床试验中（ GOG-0240 研究），接受贝伐8 珠单抗治疗的患者发生胃肠道穿孔 （ 任一 级别） 的发生率为 3.2 ，所有患者均有既往盆腔放疗史。 这些事件的类型和严重性各有不同，从腹部 X 平片上观察到的游离气体（不需要治疗即可缓解）到伴有腹腔脓肿和 致死 性 结局的肠道穿孔 。 某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐
17、珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。 严重胃肠道穿孔病例 中大约有三分之一是 致死 性 的，占所有 贝伐珠 单抗治疗患者的 0.2%-1%。 在贝伐珠单抗临床试验中，转移性结直肠癌和卵巢癌患者中胃肠道瘘（所有级别）的发病率据报告 最高达 2%，但在其他类型的癌症治疗中较 少 报告。 一项 在 持续性，复发性或转移性宫颈癌 患者 中进行的 临床试验中 ，贝伐珠单抗治疗 组 和对照组胃肠道 -阴道瘘的发生率分别为 8.3%和0.9%，所有患者均有既往盆腔放疗史。 出现胃肠道 -阴道瘘的患者可能也会出现肠梗阻 ， 需要手术治疗 和 分流 造口。 非胃肠道 瘘 有一些接受 贝伐珠 单抗治疗的患者发生严
18、重的瘘，其中包括导致死亡的病例。 在 持续性，复发性或转移性宫颈癌临床试验（ GOG-0240 研究） 的 患者中，接受贝伐 珠 单抗治疗的患者 非胃肠道瘘、阴道瘘 或女性生殖道瘘 的发生率为 1.8%，对照组为 1.4%。 在其它适应症中，胃肠道以外的其它部位发生瘘（如，支气管胸膜，泌尿生殖管和胆管瘘）很少报告（ 0.1%至 1%） 。在上市后 用药 经验中也有瘘的报告。 瘘 可 发生在治疗过程中的不同时间， 范围 从开始 贝伐珠 单抗治疗后一周到超过一年，大多数都发生在治疗的前 6个月。 出血 在所有适应症的临床试验中，接受 贝伐珠 单抗治疗的患者 NCI-CTC 3-5 级出血事件 的总
19、发生率为 0.4%-6.9%，接受化疗的对照组患者中发生率为 0-4.5%。在 贝伐珠 单抗临床试验中观察到的出血类型主要是与肿瘤相关的出血 （ 见下文 ） ，其次是粘膜与皮肤的出血 （ 例如 鼻出血 ） 。 与肿瘤相关的出血 主要是在非小细胞肺癌 （ NSCLC） 患者进行的研究中观察到了严重的或者大量的肺出血 /咯血。可能的危险因素包括肿瘤组织学类型为鳞状细胞组织、采用抗风湿 /抗炎药物治疗、采用抗凝血剂治疗、 既往 接受过放射治疗、 贝伐珠 单抗治疗、 既往 具有动脉硬化症的病史、中心型肺癌以及在治疗之前或治疗过程中肿瘤形成空洞。与出血具有统 计学显著相关性的变量是 贝伐珠 单抗治疗9
20、和鳞状细胞组织。在后来进行的研究中，那些已知鳞状细胞组织或者混合细胞类型以鳞状细胞为主的 NSCLC患者被排除在外，但是有肿瘤组织学类型未知的患者被纳入了研究。 在除外主要组织学类型为鳞癌的 NSCLC 患者中 ，采用 贝伐珠 单抗联合化疗治疗时，观察到的各级不良事件的发生率为 9%，在只采用化疗的患者中发生率为 5%。在 贝伐珠 单抗联合化疗的患者中， 3-5 级不良事件的发生率为 2.3%，在只采用化疗的患者中发生率 1%。重症或大量的肺出血 /咯血可以突然发生，而且三分之二的严重肺出血是致死性 的 （ 参见 【注意事项】 ） 。 在结直肠癌患者中已经报告了包括直肠出血和黑便在内的胃肠道出
21、血，这些出血事件被评价为肿瘤相关性出血。 在极少数情况下，在其它类型和部位的肿瘤患者中也可以观察到肿瘤相关出血，例如有中枢神经系统 （ CNS） 转移的患者和胶质母细胞瘤患者出现的 CNS出血。 对于有中枢神经系统转移但未曾治疗过的患者接受 贝伐珠 单抗治疗后发生中枢神经系统出血的几率还没有在随机临床试验中进行前瞻性的评估。对 13 项已经完成的包括各种类型肿瘤的随机试验结果进行了探索性的回顾性分析： 91 例脑转移患者接受 贝伐珠 单抗治疗后其中 有 3例 （ 3.3%） 出现了中枢神经系统出血 （ 均为 4 级 ）， 相比而言，没有暴露于 贝伐珠 单抗的 96 例患者中仅有 1 例 （ 1
22、%） 患者出现出血 （ 5 级 ） 。在两项治疗脑转移的 后续研究 中 （约有 800 例患者） ，有一例出现 2级中枢神经系统出血。 胶质母细胞瘤患者复发时可以出现颅内出血。在研究 AVF3708g 中 , 报道了在单用 贝伐珠 单抗治疗组 CNS出血发生率为 2.4%（ 2/84）（ 1级出血 ） ，接受 贝伐珠 单抗联合伊立替康治疗组 CNS出血发生率为 3.8%（ 3/79）（ 1级 , 2级和 4级 ） 。 在所有各项 贝伐珠 单抗临床试验中观察到采用 贝伐珠 单抗治疗的患者 粘膜与皮肤出血 的发生率为 50%。其中最常见的就是 NCI-CTC 1 级 鼻出血 ，持续少于 5 分钟，
23、不需要医疗干预即可缓解，而且不需要对 贝伐珠 单抗治疗方案做出任何改动。临床安全性数据提示轻度粘膜与皮肤出血（ 例如 鼻出血 ） 的发生可能具有剂量依赖性。 在其它部位发生的轻度粘膜与皮肤出血，例如牙龈出血或阴道出血等并不常见。 高血压 （ 参见 【注意事项】 ） 在采用 贝伐珠 单抗治疗的患者中，已经观察到高血压 （ 各级高血压 ） 的发生率为 42.1%，明显高于对照组的 14%。在针对各种适应症的临床试验中，接受 贝伐珠 单抗治疗 的患者中 NCI-CTC 3级和 4 级高血压的总发生率在 0.4%-17.9%之间。采用 贝伐珠 单抗治疗的患者 4 级高血压 （ 高血压危象 ） 的发生率
24、为 1.0%，在只采用与试验组相同的化疗的患者中， 4 级高血压的发生率不超过 0.2%。 10 通常情况下，通过口服抗高血压药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂，就可以对高血压进行充分的控制。鲜有病例因为高血压而导致 贝伐珠 单抗治疗中断或住院。 极少数病例报告发生了高血压脑病，其中某些人出现了致死性结局 （ 也可以参见 【注意事项】 ） 。 贝伐珠 单抗引发高血压的风险与患者的基线特征 、潜在疾病或者伴随治疗都没有关系。 可逆性后部脑病综合征 （ PRES） 在 一项临床研究（卡铂和吉西他滨联合贝伐珠单抗治疗铂类敏感的复发性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的多中心、随机
25、、 双盲 、安慰剂对照 III 期研究）中 报导了两例确 诊 PRES 患者（ 0.8%）。 虽然某些患者 遗留 神经系统后遗症，但 PRES症状 通常在几天内消失或缓解 。 血栓栓塞 - 动脉血栓栓塞 在采用 贝伐珠 单抗治疗各种适应症的患者中观察到动脉血栓栓塞事件的发生率有所增高，其中包括脑血管意外、心肌梗死、 短暂性脑缺血发 作 、以及其它动脉血栓栓塞事件。 在不同临床试验中， 贝伐珠 单抗组动脉血栓栓塞的总发生率为 5.9%，与之相比较的是在化疗对照组为 1.7%。在接受 贝伐珠 单抗和化疗联合治疗的患者中，有 0.8%的人出现了致死性结局，在只接受化疗的患者中，这一比率为 0.5%。
26、在采用 贝伐珠 单抗治疗的患者中， 2.3%的患者发生了脑血管意外 （ 包括 短暂性脑缺血发作 ） ，而对照组患者的发生率为 0.5%； 贝伐珠 单抗治疗组中有1.4%的人发生了心肌梗死，在对照组中这一比率为 0.7%。 临床试验 AVF2192g 包括了不适合接受 伊立替康 治疗的转移性结直肠 癌患者。在此项试验中观察到 贝伐珠 单抗组患者的动脉血栓栓塞的发生率为 11%（ 11/100） ，在化疗对照组中为 5.8%（ 6/104） 。 在非对照临床研究 AVF3708g 中，接受本品联合伊立替康治疗与本品单药治疗的复发性胶质母细胞瘤患者，其动脉血栓栓塞发生率分别为 6.3%（ 5/79）
27、和 4.8%（ 4/84）。 - 静脉血栓栓塞 （ 参见 【注意事项】 ） 在针对各种适应症的临床试验中， 贝伐珠 单抗组静脉血栓栓塞的总发生率为 2.8%-17.3%，在化疗对照组为 3.2%-15.6%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓和肺栓塞。 在采用 化疗加 贝伐珠 单抗治疗的患者中， 3-5 级静脉血栓栓塞事件的发生率最高为 7.8%，在仅采用化疗的患者中最高为 4.9%。与单 独采用化疗的患者相比较，曾经出现过静脉血栓栓塞的患者接受 贝伐珠 单抗和化疗联合治疗后，可能具有较高的复发风险。 11 在持续性，复发性，或转移性宫颈癌（ GOG-0240 研究）的临床试验中，接受化疗和贝伐珠
28、单抗联合治疗的患者 3-5 级静脉血栓栓塞事件报告的发生率最高达 10.6，与之相比，接受单纯化疗的患者为 5.4。 在临床研究 BO21990 中，接受本品联合放化疗治疗与仅接受放化疗治疗的新诊断胶质母 细胞瘤患者，其 3 5级的静脉血栓栓塞发生率分别为 7.6%和 8.0%。 充血性心力衰竭 到目前为止，在 贝伐珠 单抗临床试验中，所有肿瘤适应症中都观察到了充血性心力衰竭（ CHF） ，但是主要发生在转移性乳腺癌患者中。在 对转移性乳腺癌患者进行的 5 项 III 期研究（ AVF2119g、 E2100、 BO17708、 AVF3694g 和 AVF3693g） 中 ， 采用贝伐珠单抗
29、联合化疗的患者中 3 级或 3 级以上 CHF 的发生率 高达 3.5%， 而 对照组 的 发生率不超过 0.9%。 对于 在 研究AVF3694g 中接受蒽环类抗生素与贝伐珠单抗联合治疗的患者 ，贝伐珠单抗组和对照组的 3 级或3 级以上 CHF 的发生率类似于其它转移性乳腺癌研究中的结果：蒽环类抗生素 + 贝伐珠单抗组中为 2.9%，蒽环类抗生素 + 安慰剂组中为 0%。此外， 该 研究 中两组之间所有等级 CHF 的发生率相似： 蒽环类抗生素 + 贝伐珠单抗 组 为 6.2%， 蒽环类抗生素 + 安慰剂组 为 6.0%。 在转移性乳腺癌试验中发生 CHF 的 大多数 患者 在 经过适当的
30、治疗之后 ， 其 症状和 /或左心室功能都有所改善。 在大多数 贝伐珠 单抗临床试验中，都将 既往 患有 NYHA II-IV 级 CHF 的患者作为排除对象，因此，无法获得有关这个 人群中 CHF风险的信息。 以前接受过蒽环类药物和 /或者 既往 胸壁接受过放射治疗都可能是发生 CHF 的危险因素 （ 参见【 注意事项 】 ） 。 在 一项 治疗 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 的 临床研究中，当患者接受贝伐珠单抗和累计剂量超过 300 mg/m2 的多柔比星 联合治疗时 ，观察到 CHF 的发生率增加 。 该 期临床试验将利妥昔单抗 /环磷酰 胺 /多柔比星 /长春新碱 /泼尼松（ R-CHOP
31、） 联合 贝伐珠单 抗 与 R-CHOP 不 联合 贝伐珠单 抗 进行了对比。 虽然两组的 CHF发生率都高于之前在多柔比星治疗 中 观察到的 结果 ， 但是 R-CHOP联合 贝伐珠单 抗 治疗组的发 生率更高。 伤口愈合 （ 参见 【注意事项】 ） 因为 贝伐珠 单抗可能对伤口愈合产生不良影响，因此在 III 期试验中，没有纳入在 贝伐珠 单抗治疗开始前 28天之内接受过重大手术的患者。 转移性结直肠癌临床试验结果显示，在 贝伐珠 单抗治疗开始前 28 60 天接受过重大手术的患者中，术后出血或伤口愈合并发症的风险未见增加。但是在研究中观察到如果患者在手术同时采用12 贝伐珠 单抗治疗，那
32、么在重大手术后的 60 天之内术后出血或伤口愈合并发症的发生率就会升高。发生率在 10%（ 4/40） 和 20%（ 3/15） 之间。 贝伐珠单抗治疗治疗期间已报告严重 伤口愈合并发症病例，其中某些为致死性结局。 （参见 【注意事项】 ） 在局部复发和转移性乳腺癌患者临床试验中，接受 贝伐珠 单抗治疗的患者 3-5 级的伤口愈合并发症的发生率为 1.1%，对照组患者为 0.9%。 在胶质瘤复发患者的研究 （ AVF3708g） , 术后伤口愈合并发症发生率 （ 包括 颅骨切开处伤口裂开和脑脊液漏 ） 在单用 贝伐珠 单抗治疗组为 3.6% ，在 贝伐珠 单抗联合伊立替康治疗组为1.3%。 接
33、受本品联合放化疗治疗与仅接受放化疗治疗的新诊断 胶质母细胞瘤的患者（ BO21990研究）， 35级术后伤口愈合并发症（包括开颅 手术后并发症）发生率分别为 3.3%（贝伐珠单抗联合 放化疗 ）和 1.6%（ 放化疗 ）。 蛋白尿 （ 参见 【注意事项】 ） 临床试验结果显示在接受 贝伐珠 单抗治疗的患者中，蛋白尿的发生率在 0.7%-38%之间。蛋白尿的严重性从临床上无症状、一过性、微量蛋白尿到肾病综合征。在治疗组患者中，有 多达 8.1%的人出现了 3 级蛋白尿。在治疗组患者中观察到 4 级蛋白尿 （ 肾病综合征 ） 的发生率为 1.4%。在采用 贝伐珠 单抗治疗时，具有高血压病史的患者发
34、生蛋白尿的风险可能加大。有证据表明 1级蛋白尿的发生可能与 贝伐珠 单抗的剂量相关。建议在开始采 用 贝伐珠 单抗治疗之前检测尿蛋白。在大多数临床试验中，当尿蛋白水平 2g/24 小时时，需要推迟 贝伐珠 单抗治疗，直到尿蛋白水平恢复到 2 g/24小时，再开始治疗。 超敏反应，输液反应 （ 参见 【注意事项】 ） 某些临床试验中， 与单独化疗相比， 使用 贝伐珠单抗联合化疗治疗的患者较常发生 过敏反应和过敏样反应 。这些反应的发生在贝伐珠单抗的某些试验中常见（约 5%贝伐珠单抗治疗患者）。 卵巢衰竭 /生育力 （ 参见 【注意事项】 及 【 孕妇及哺乳期妇女用药 】 ） 对卵巢衰竭的评估发现
35、（这里采用的卵巢衰竭的标准为持续 3 个月或以上的闭经， FSH 水平 30 mIU/mL，以及 -HCG 妊娠检测阴性 ）： 在接受贝伐珠单抗治疗的患者中卵巢衰竭 不良事件的新发 报告 更为多见 。在中止贝伐珠单抗治疗后，大部分女性的卵巢功能可以恢复。接受贝伐珠单抗治疗对 生育力 的长期影响尚未明确。 感染（ 参见 【注意事项】 ） BO21990 是一项贝伐珠单抗联合放化疗治疗新诊断胶质母细胞瘤的随机、双盲、安慰剂对照 、多中心 III 期临床研究，此研究中贝伐珠单抗联合放化疗组所有等级和 3-5 级感染发生率为13 54.4%和 12.8%，单纯放化疗组分别为 39.1%和 7.8%。
36、老年患者 在随机临床试验 中，年龄 65 岁的患者采用 贝伐珠 单抗治疗时，发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险可能大于那些年龄 65 岁的患者 （ 参见 【注意事项】 和 【不良反应】 ） 。在 65 岁以上患者中观察到的其它发生率较高的不良反应包括 3-4 级的白细胞减少和血小板减少，以及各级别的中性粒细胞减少、腹泻、恶心、头痛和疲劳。 一项转移性结直肠癌的临床试验中（研究 AVF2107）， 接受 贝伐珠 单抗治疗的老年患者 （ 65岁 ） 中，包括胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、充血性心力衰竭和出血在内的其它不良反应的发生率并不高于那些采用 贝 伐珠 单抗治疗
37、的年龄 65岁的患者。 儿科 患者 本品未被批准用于 18岁以下人群。在公开发表的报道中，暴露于本品的 18岁以下人群出现了 除颌骨坏死以外其他部位的骨坏死 。 实验室检查异常 贝伐珠 单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少，以及出现尿蛋白。 各项临床试验结果显示与那些对照组的患者相比较，在采用 贝伐珠 单抗治疗的患者中，下列 3级和 4 级实验室检查异常的发生率有所增加 （ 2%） ：血糖升高、血红蛋白降低、血钾降低、 血钠降低、 白细胞计数减少、 PT（ 凝血时间 ） 延长、标准化比值升高等。 临床试验表明 伴有或者不 伴有蛋白尿的 血清 肌 酐 的短暂升高（基线水平的 1.5
38、-1.9 倍）和使用 本品 有关。 血清肌 酐的升高，与使用 本品 的患者的肾损伤临床特征的高发生率无关。 免疫原性 与所有治疗性蛋白质一样，本品也存在着潜在的免疫原性。 在结肠癌辅助治疗临床试验中，采用化学发光检测法（ ECL）在 2233 例可评价患者中， 测得 14例患者（ 0.63%） 治疗引起 的 抗贝伐珠单抗抗体试验结果阳性。在这 14 例患者中， 3 例患者 采用酶联免疫吸附测定法（ ELISA）检测 到 抗贝伐珠单抗中和抗体阳性。这些 抗贝伐珠单抗 抗体的临床意义尚未可知。 免疫原性 试验 结果 与 检测 方法的敏感性和特异性 高度相关，并且可能 受以下 几种 因素 的 影响：
39、血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。由于上述原因，比较 抗 贝伐珠 单抗抗体 的发生率和 抗 其它药物抗体 的 发生率可能有 误 导 性 。 14 上市后经验 贝伐珠 单抗在国外上市后使用过程中报告了以下不良反应。由于这些不良反应报告均为来自样本量不确定人群中的自发性报告，因此无法真实可靠地估计其发生率和确立其与药物使用之间的因果关系。 系统器官分类（ SOC） 反应（发生频率 *） 先天性、家族性或遗传性疾病 已观察到使用贝伐珠单抗单药或联合已知的胚胎毒 性化疗药物治疗的妇女出现胎儿畸形的 病 例 （见 【 孕妇及哺乳期妇女用药 】 ） 各类 神经系统疾病 高血压性脑病（十分罕
40、见 *）（ 参 见【注意事项】和 临床试验中的不良反应 ) 可逆性后部脑病综合征（罕见 *）（ 参 见【注意事项】） 血管 与淋巴管类 疾病 肾脏血栓性微血管病，临床上显示为蛋白尿（频率未知）。蛋白尿相关的更详细信息请 参 见【注意事项】，和 临床试验中的不良反应 的 蛋白尿 。 肠系膜静脉闭塞（发生频率未知） 呼吸系统、胸和纵隔疾病 鼻中隔穿孔（发生频率未知） 肺动脉高压（发生频率未知） 发声困难（常见 *） 胃 肠 系统 疾病 胃十二指肠溃疡（发生频率未知） 肠坏死、吻合口溃疡（发生频率未知） 肝胆系统疾病 胆囊穿孔（发生频率未知） 免疫系统疾病 超敏反应、输液反应（发生频率未知）；伴有以
41、下可能并发表现：呼吸困难、潮红 /发红 /皮疹、低血压或高血压、 血氧饱和度降低 、胸痛、寒战和恶心 /呕吐。 眼器官疾病（报道于未经批准的玻璃体内使用） 感染性眼内炎 4（有导致永久失明的病例）（发生频率未知）；眼内炎症 1,5（有导致永久失明的病例），如无菌性眼内炎、葡萄膜炎和玻璃体炎；视网膜脱落（发生频率未知）；视网膜色素上皮撕裂（发 生频率未知）；眼内压升高（发生频率未知）；眼内出血，如玻璃体出血或视网膜出血（发生频率未知）；结膜出血（发生频率未知）；飞蚊症、眼充血、眼痛或不适（发生频率未知） 一项观察性医疗报销数据库 1研究对使用未经批准的玻璃体内贝伐珠单抗与已批准的疗法治疗湿性老年
42、性黄斑变性患者进行了比较，研究报告贝伐珠单抗组眼内炎症风险升高（校正的 HR： 1.82； 99% CI： 1.20， 2.76）（发生率为 0.46件事件 /100例患者 /年 vs. 0.26件事件 /100例患者 /年），以及白内障手术风险升高（校正的 HR： 1.11； 99% CI： 1.01, 1.23）（发生率 6.33件事件 /100例患者 /年 vs. 5.64件事件 /100例患者 /年）。 由于使用了不同的未经验证的方法对贝伐珠单抗进行调剂 5、储存和使用，有多例患者报道了严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其它眼部炎症）。 骨骼 /肌肉疾病 与结缔组织疾病 在贝伐珠单抗
43、治疗患者中观察到 颌骨坏死 ONJ病例，主要与既往使用或合用双磷酸盐类药物相关。 在用 本品 治疗的儿科患者中 ， 观察到 除 颌骨坏死以外其他部15 位的骨坏死 病例 6。 感染与 传 染 坏死 性筋膜炎，通常继发于伤口愈合并 发症、胃肠穿孔或瘘形成（罕见）（ 参 见【注意事项】） 血液和淋巴系统 全血细胞减少症（发生频率未知） 全身事件 （报道于未经批准的玻璃体内使用） 一项观察性医疗报销数据库 1对使用未经批准的玻璃体内注射贝伐珠单抗与已批准的疗法治疗湿性老年性黄斑变性患者进行了比较，研究报告贝伐珠单抗组出血性卒中风险升高（校正的 HR： 1.57； 99% CI： 1.04， 2.37
44、）（发生率 0.41件事件 /100例患者 /年 vs. 0.26件事件 /100例患者 /年），以及总死亡率风险升高（校正的 HR： 1.11； 99% CI： 1.01, 1.23）（发生率 6.03件事件 /100例患者 /年 vs. 5.51件事件 /100例患者 /年）。第二项观察性研究发现任何原因导致的死亡率结果相似 2。一项随机对照临床试验对未批准的贝伐珠单抗与已批准的疗法治疗湿性老年黄斑变性患者进行了比较 3，研究报告显示贝伐珠单抗组出现严重全身性不良事件的风险升高，其中大多数事件导致住院（校正风险比 1.29； 95% CI： 1.01，1.66）（发生率 24.1% vs.
45、 19.0%）。 因使用未经批准的玻璃体内注射治疗各种眼病所致 : 动脉血栓事件、高血压、胃肠穿孔、出血（ 发生频率未知） 全身系统 多浆膜炎 * 若详细说明，则发生频率来自临床试验数据 1 Gower et al.Adverse Event Rates Following Intravitreal Injection of Avastin or Lucentis for Treating Age-Related Macular Degeneration ARVO 2011, Poster 6644, Data on file 2 Curtis LH, et al.Risks of morta
46、lity, myocardial infarction, bleeding, and stroke associated with therapies for age-related macular degeneration.Arch Ophthalmol.2010;128(10):1273-1279 3 CATT Research Group, Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. 10.1056/NEJMoa1102673 4 有一例患者报告感染扩大至眼外，导致出现脑膜脑炎
47、 5 包括在合并静脉使用抗癌化疗药物之后出现的最终导致失明的一组严重眼炎症症状 6 在上市后的监测中，发现在非公司的临床试验的儿科患者中出现了骨坏死，因此加入到上市后部分，从公开的数据中既没有 CTC分级，也没有报道发生率。 * 十分罕见（ 1/10,000） * 罕见 （从 1/10,000至 1/1,000） * 常见 （从 1/100至 1/10） 【 禁忌 】 贝伐珠 单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者： 产品中的任何一种组份； 中国仓鼠卵巢细胞 产物或者其它重组人类或人源化抗体。 【 注意事项 】 胃肠道穿孔 和瘘 16 在采用 贝伐珠 单抗治疗时，患者 发生胃肠道穿孔 和胆囊穿孔
48、的风险可能增加 （ 参见 【不良反应】 ） 。在发生了胃肠道穿孔的患者中，应该永久性地停用 贝伐珠 单抗。 接受贝伐珠单抗治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者出现阴道和胃肠道的任何部分间瘘管形成（胃肠道 -阴道瘘）的风险可能增加 （参见 【不良反应】 ） 。 非胃肠道 瘘 在采用 贝伐珠 单抗治疗时，患者发生瘘的风险可能增加 （ 参见 【不良反应】 ） 。 发生了 气管食管 （ TE） 瘘或任何一种 4 级瘘的患者，应该永久性地停用 贝伐珠 单 抗。发生了其它瘘而继续使用 贝伐珠 单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者，应该考虑停用 贝伐珠 单抗。 出血 采用 贝伐珠 单抗治疗的患者
49、出血的风险加大，特别是与肿瘤有关的出血 （ 参见 【不良反应】 ） 。在采用 贝伐珠 单抗治疗过程中发生了 3级或 4级出血的患者，应该永久性地停用 贝伐珠 单抗。 通常根据影像学或临床症状、体征判断有中枢神经系统转移的患者都为 贝伐珠 单抗临床试验的排除人群。因此，没有相关的前瞻性的随机试验评估在这类人群中发生中枢神经系统出血的风险。应该监测患者的中枢神经系统出血相关症状和体征 , 如果一旦出现了颅 内出血就应该中断 贝伐珠单抗的治疗。 在具有先天性出血 体质 和患有获得性凝血病的患者中，或者在开始采用 贝伐珠 单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中，还没有获得有关 贝伐珠 单抗安全性的信息，因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此，在此类患者中首次采用 贝伐珠 单抗进行治疗之前，应该进行慎重的考虑。但是，在接受 贝伐珠 单抗治疗中发生了静脉血栓的患者，同时采用全剂量华法令和 贝伐珠 单抗进行治疗时， 3级或 3级以上出血的发生率没有出现增高。 因 混合用于 未 经 批准的玻璃体内 使用 而 引起的 重度 眼部感
