1、晚期肺癌免疫治疗,浙江大学附属第一医院 肿瘤内科 徐 农,多样,精确,持久,最佳武器,肿瘤免疫治疗方式,癌症抵御免疫,调节,抑制,检查点,CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断,Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.,Priming phase (lymph node),Effector phase (peripheral tissue),T-cell migration,T cell,Cancer cell,MHC,TCR,PD-1,PD-L1,T cell,Cancer cell,Dendritic cell,T cell,B7,Slid
2、e 3,Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual Meeting,肿瘤药物的发展策略,新单药,二线治疗,一线治疗,辅助/新辅助,新联合化疗,后线治疗,多西他赛 疗效恒定,肺癌的免疫治疗,肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2 靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗,1经允许复制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS, et al. Nature: 2013; 499(7457) 214-218,copyright 2013 2Chen DS et al.CCR 2012,Ale
3、xander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,抗PD-1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）,抗PD-L1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）,二线治疗(非鳞癌)晚期肺癌 #LBA 109 CheckMate 057（NCT01673867）试验设计,主要研究终点：OS 次要研究终点： ORRb PFSb 安全性 根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估 生活质量 (LCSS),分层因素： 既往是否接受维持治疗 接受全身治疗的次数 (二线 vs 三线),通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测 经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）
4、完全符合预定的验收标准,a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼 b研究者根据RECIST 1.1进行评估,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LBA109,随机1:1,主要终点, = 2.8 月,结论,Nivolumab 是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的PD-1抑制剂- 死亡风险下降27%（HR =0.73，P=0.0015） Nivolumab显著提高ORR（P=0.0246） PD-L1表达预测Nivolumab疗效，至少1%表达。- 表达阳性患者生存期延长1倍- 无表达患者生存期无差异- 表达阳性患者有效率提高3倍 安全性比多西他赛好,CheckM
5、ate 017研究设计 二线治疗 晚期肺鳞癌 #8009,按计划进行OS中期分析 截止数据锁库(2014.12.15日)，199例死亡事件报告(最终分析时需发生86死亡事件 ) 根据预设OS中期分析，证实优效性界值为P0.03,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,R 1:1,分层因素：区域；一线紫杉醇的使用,* LCSS: Lung cancer symptom scale,主要终点, = 3.2 月,结论,Nivolumab 是首个晚期肺鳞癌复治改善生存期的PD-1抑制剂- 死亡风险下降41%（HR =0.59，P=0.00025）- 1
6、年生存率 42% v 24%- OS 9.2 v 6.0月 Nivolumab显著提高ORR （P=0.0083） 、PFS（P=0.0004） Nivolumab疗效与PD-L1表达无关 安全性比多西他赛好 2015.3.4 FDA批准Nivolumab为铂类化疗进展后治疗的适应症,二/三线治疗晚期NSCLC #8010,结论,POPLAR II随机研究表明生存期改善与PD-L1表达有关- OS HR=0.46 TC3或IC3患者（高PD-L1表达）- OS HR=1.12 TC0或IC0患者（低PD-L1表达），与多西他赛比较无获益- OS HR=0.77 ITT人群- 中期数据随访小于1
7、0个月 用SP142的IHC在TC和IC上检测PD-L1 敏感性和特异性高，是atezolizumab治疗NSCLC的预测分子标志 atezolizumab耐受性良好，与以往研究一致，明显优于化疗 未来研发- 一项atezolizumab二、三线治疗的随机III期研究正在进行中（OAK,NCT01846416）- Ib期 atezolizumab+化疗 ORR 67%（未经选择患者、且耐受良好）- 化疗联合 atezolizumab多中心III期临床研究,KEYNOTE-021 Chhort D #8011 Ib期 二线Pembrolizumab+Ipilimumab,N=18 腺癌 10 鳞
8、癌 4 NOS 4 既往1L 5 2L 9 3L 4 EGFRm 3 ALK+ 0 Pembro 2mg/kg+ipili 1mg/kg 无DLT，17%G3-4 Aes 1CR,ORR 39% 扩展至32例,SCLC,KEYNOTE-028 #7502 Ib期 Pembrolizumab in ES-SCLC,SCLC 标准治疗失败 PD-L1 阳性 Pembro 10mg/kg iv q2w 筛选 157例， PD-L1 阳性 42例（28.6%） 入组20例 ECOG-PS 0-1, SD脑转移 2例, SCLC 19例,NEC 1例 ORR 35%, PR 7例,SD 1例,PD 9例
9、 正在进行研究： NCT02359019 标准化疗后Pembro维持的II期研究 NCT02402920 Pembro+RT+联合化疗的I期研究,CheckMate 032 #7503 I/II 期 NivolumabIpilimumab 复发 SCLC,SCLC 一个化疗方案失败 非选择PD-L1表达 治疗相关AE Nivo 53%/15%(G3-4) Nivo+Ipi 77%/34%(G3-4),讨 论,抗PD-1/DP-L1免疫治疗范围？Clinical Science Symposium Immunotherapy for Every Patient: Check Your Enthu
10、siasm 抗PD-1/DP-L1免疫治疗是否要富集人群？ 可否预测疗效 抗PD-1/DP-L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向,抗PD-1/DP-L1免疫治疗囊括所有肿瘤？,PD-1通路阻滞：癌症治疗的共性（common denominator） Suzanne L. Toplian 多数肿瘤有效：- 黑瘤（17-40%） 肺癌（10-30%）肾癌（12-29%）膀胱癌（25%） 卵巢癌（6-23%）头颈部癌（14-20%）霍奇金淋巴瘤（87%）、胃癌、乳腺癌、间皮瘤等等 突变负荷（mutation burden）与免疫反应- 数据显示一个突变负荷数值阈，与有效免疫反应相关- 黑瘤 Ipi
11、 100，NSCLC 178- CRC MSI-H患者 假说 突变负荷与免疫反应- 潜在机理：肽类的氨基酸突变导致肿瘤新抗原决定族- 肽与MHC结合或与TCR结合的亲和力增加免疫系统识别新抗原决定族- 随机突变可产生数百新抗原决定族，每个都是可能的靶点,PD-L1表达（TC/IC）或其他可预测疗效？,CheckMate 057 腺癌 可预测 吸烟 92% CheckMate 017 鳞癌 不可预测 吸烟79.5%，EGFR/ALK 17.5%原因 - 鳞癌 v 腺上皮 免疫系统差异？免疫状态或免疫微环境差异？肿瘤周围免疫浸润不同？免疫负荷差异？ POPLAR 肿瘤细胞内在表达（TC）和肿瘤浸润
12、免疫细胞（IC）可预测异质性、活检与治疗的间隙、原发与转移灶 IHC方法 抗体与染色 cut off值 定义（表达细胞类型，表达部位：细胞表面、细胞内、基质，强度）、百分比（1%、5%、10%、50%），分布 ,PD-L1表达以及PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC中的疗效,Justin FG, et al. 2015 ASCO 8012.,1.Garon EB, et al.N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28.; 2.Herbst RS, et al. Nature.2014 Nov 27.575(7528):563-7.; 3.Gettin
13、ger SN, et al. J Clin Oncol.2015.Apr 20.pii: JCO.2014.58.3708.; 4.Brahmer JR, et al.J Clin Oncol.32.5s.2014(suppl. Abstr 8021).;,PS=评分比例 IC=免疫细胞 *Cut-off值未报道,抗体 22C3(Dako) SP142(Ventana) 18-8(Dako) SP263(Ventana) 评分PS 肿瘤细胞 免疫细胞IC 肿瘤细胞 肿瘤细胞,PD-L1+（PS50%）,PD-L1+（PS1-49%）,PD-L1-(PS1%）,所有患者,所有患者,所有患者,所有
14、患者,PD-L1(-)*,PD-L1(+)*,IHC 3+,IHC 2+,IHC 1+,IHC 0,PD-L1+（PS5%）,PD-L1-(PS5%）,抗PD-1/DP-L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向,Nivo单抗是晚期非鳞癌肺癌复治的新标准？ 是 Nivo单抗是晚期肺鳞癌复治的新标准？ 是 PD-L1表达用于患者筛选？ 不，还没有 未来方向- 一线治疗 - 辅助治疗- SCLC - 肺癌图谱- 分子标志、联合治疗,一线治疗,#8030 Liu et al. - Ib期 MPDL3280A + 化疗（卡铂+P/Pem/nab-P）- n=30 , ORR: 67%、 60%、 75% #8031 MDACC KEYNOTE-021 Cohorts A and C. Pembrolizumab (pembro; MK-3475)+化疗,CheckMate 017: Nivolumab for previousli treated SQ-NSCLC,
