1、2015版指导原则背景下的 抗菌药物合理应用,复旦大学附属华山医院抗生素研究所 陈轶坚,2004版指导原则 卫生部、中医药管理局、总后卫生部联合发布 复旦大学附属华山医院抗生素研究所汪复教授任组长 抗菌药物合理应用的纲领性文件 有力推动了抗菌药物的规范使用，具有里程碑意义,新版指南出台背景,感染病流行病学 感染病种类，医院获得性感染、免疫缺陷增加 病原体构成变化 细菌耐药性不断上升，革兰阴性菌耐药形势尤其严峻 新抗菌药物的上市 抗细菌药物：利奈唑胺、替加环素、达托霉素、厄他培南、多粘菌素 抗真菌药物：伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净、米卡芬净,各种变化在不断发生,流行病学资料更加丰富 细菌耐药性监
2、测逐渐完善 抗菌药物应用情况及趋势 专项整治活动收集的数据 各种感染病的流行病学资料,各种变化在不断发生,以临床指南指导感染病诊治和抗菌药物应用 更多医生、药师认可和重视指南 借鉴国际权威指南 制订中国指南 专业团队不断成长 感染医师、感染药师、临床微生物人员、感控人员 开始众多培训项目：培元计划、领航计划、星火计划、临床药师培训、抗菌药物应用监测网培训、耐药监测网培训,各种变化在不断发生,卫生行政部门对抗菌药物合理应用有力推动 指导原则发布 38号文 连续数年的专项整治活动 管理办法（卫生部令） 抗菌药物管理体系建设长足进步 多学科管理团队建立 制度建立 评价标准逐步成熟,各种变化在不断发生
3、,更需要一个贴近当前实际，基于更新循证医学证据的指导性原则 2015版抗菌药物指导原则 2012年2月广州启动 钟南山院士担任组长 广泛征求意见，十余次修改 抗生素研究所最后统稿 2015年7月底批准，8月公布,主要结构、精神不变 更重视循证证据，文字的表达更为严谨 “预防用药”内容变化较大，增加了具体预防方案 “应用管理”考虑了管理办法要求，总结了近年实际经验，变动较多 “抗菌药物”增加了部分新抗菌药物 “疾病经验治疗”更多参考了国内外指南 不宜过度、过细解读2个版本的差异 有些只是作者的写作习惯、思路差异，非重大原则变化,2015版与2004版异同,抗感染药物(anti-infective
4、 agents) 外延最广，包括所有寄生虫 抗微生物药物(antimicrobial agents) 细菌、真菌、原虫、显微藻类 抗菌药物(antibacterial agents) 抗生素(antibiotics) 不包括化学合成药物如磺胺 抗菌素-这一概念已不用,基本概念,有没有？是否存在细菌/真菌性感染？ 是什么？何种细菌/真菌性感染？ 到得了药物能到感染部位 管得住药物能管住细菌/真菌 受得了安全性（不良反应）、用得起,抗菌治疗的基本框架,抗菌治疗的基本框架,临床和病原学诊断有否细菌感染 在发病初期和治疗后最需做出判断症状、体征和辅助检查血常规的地位（注意病情、药物干扰）,宿主,可能病
5、原菌 患者年龄、感染部位、基础疾病 当地的流行病学资料（差异非常大） 及时送合格细菌培养 化脓性脑膜炎 感染性心内膜炎 医院获得性严重感染,治疗无效再送标本太迟感染病灶是否可以去除？ 去除同时留取标本是最佳选择 外科引流抗菌药物治疗,正确评价细菌培养和药敏的意义 标本来源 无菌：血、脑脊液、中段尿 有菌：痰、创面分泌物 实验室质控 选用受试药物是否合理 微生物专家与临床医师共同努力,正常菌群 皮肤：葡萄球菌、棒状杆菌、铜绿假单胞菌、痤疮丙酸杆菌、厌氧阳性球菌 口腔：表葡、型溶血或不溶血链球菌、肺炎链球菌、肠球菌、奈瑟球菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、嗜血杆菌属、厌氧球菌和厌氧杆菌、白念珠菌 鼻咽部
6、：表葡、溶血链球菌、肺炎链球菌、奈瑟球菌、嗜血杆菌、大肠埃希菌、变形杆菌、厌氧球菌、白念珠菌,微生物,正常菌群 肠道（空肠末端、回肠、结肠）：大肠埃希菌、产气杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌、肠球菌、拟杆菌、双歧杆菌、梭杆菌、消化球菌、消化链球菌、白念珠菌、Echo病毒、腺病毒 前尿道：表葡、棒状杆菌、非致病性抗酸杆菌、肠球菌 阴道：乳杆菌、棒状杆菌、大肠埃希菌、拟杆菌、肠球菌、奈瑟球菌、厌氧球菌,微生物,常见病原体 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌 甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS） 对现有所有内酰胺类药物耐药 肠球菌 厌氧菌 拟杆菌属（脆弱拟杆菌） 梭状芽
7、孢杆菌（艰难梭菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌）,微生物,常见病原体 不典型病原体：肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌 肠杆菌科细菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌 糖非发酵细菌：不动杆菌、铜绿假单胞菌、黄杆菌 分枝杆菌，放线菌，奴卡菌 真菌 酵母：念珠菌、隐球菌 霉：曲霉,微生物,药物敏感性 经验治疗依据当地或本院流行病学/耐药监测资料 药敏试验：S、I、R 纸片法、E-test法、琼脂稀释法 CLSI/EUCAST，每年变化 判定前提：常规用药剂量，在血液中的浓度，针对受试菌 药物代谢动力学 吸收 分布：CNS、骨骼、前列腺,抗菌药物,给药方案 注意每一环节：给药途径、药物稀释、滴速 给药间
8、隔 半减期、抗生素后效应（PAE） 药效学类型 时间依赖性：内酰胺类，一天多次给药，MIC的时间大于60% 浓度依赖性：氨基糖苷类、氟喹诺酮类，一天一次给药,抗菌药物,特殊生理、病理状态 肝、肾功能损害：避免使用损害药物，减少剂量，加大给药间隔 老年：肾功能减退 新生儿：肾功能，肝酶系统，体重 孕妇、乳妇：内酰胺类、大环内酯类全程安全 免疫缺陷患者：及时，足量，杀菌剂,宿主,不良反应 不良事件的概念 毒性反应 过敏反应 二重感染,宿主,毒性反应 肝功能 肾功能 中枢神经系统：CNS，脑神经，神经肌接头，周围神经炎 血液系统：白细胞减少，再生障碍性贫血，凝血障碍 局部：静脉炎，疼痛、硬结 其他：
9、致热源，骨骼，心脏，赫氏反应，治疗矛盾,宿主,过敏反应（变态反应） I-IV型变态反应都可能发生 表现：过敏性休克、药物热、皮疹、嗜酸性细胞增多、光敏感、血清病样反应、接触性皮炎 病史询问极为重要,宿主,青霉素“过敏”判断 皮试阳性 用后皮疹 过敏性休克 青霉素皮试只能预报I型变态反应 青霉素与头孢菌素交叉过敏率10% 头孢菌素皮试毫无意义,二重感染 病原体：G-杆菌，真菌，葡萄球菌 部位：口腔、肠道、肺部、尿路、血流 多见于有基础疾患和长期使用广谱抗菌药物者 耐药率高，病死率高,宿主,不良反应的预防 尽量减少不必要用药 充分考虑药物相互作用 合理给药方案 治疗药物浓度监测（TDM） 万古霉素
10、 氨基糖苷类,不良反应的处理 正确判断不良事件与药物的关系 是否由药物引起 什么药物引起 是否与给药方案有关 判断依据：时间相关性、重复试验、既往报道、理论可能、实验室证据、相应处理是否有效,减量或停药考虑 药物必须程度 不良反应严重程度 对症处理有效性对症处理,卫生经济学 抗菌药物价格昂贵 必须考虑患者承受力 制度要求 应大体了解药品价格,宿主,联合用药目标 争取协同，避免拮抗 减少药物不良反应,抗菌药物应用原则联合应用,联合用药的适应证 病因未明/免疫缺陷者的严重感染 单一抗菌药物不能控制的严重感染，以及多重/泛耐药菌感染 单一抗菌药物不能控制的混合感染 较长期用药细菌有可能产生耐药/病原
11、菌生长特点不同 联合用药可以减少抗菌药物的使用剂量,抗菌药物应用原则联合应用,2004版表达为“外科手术预防用药” 目的：主要是预防手术部位感染，包括浅表切口感染、深部切口感染和手术所涉及的器官/腔隙感染，但不包括与手术无直接关系的、术后可能发生的其他部位感染 去除2004版目的中“及术后可能发生的全身性感染”,抗菌药物应用原则外科预防应用,目的是使手术开始伤口暴露时，局部组织中早已存在足够浓度抗菌药 术前、术中（时间长时）、术后（24h，污染伤口不超过48h） 不能替代无菌操作 头孢唑啉、头孢呋辛,抗菌药物应用原则外科预防应用,用于预防一、二种特殊细菌侵入体内引起感染时，可能获相当效果；如目
12、的在于防止任何细菌的侵入，往往徒劳无功 用于一段时间预防感染，可能有效；如长期用药预防，常不能达到目的 患者原发疾病可以恢复（或纠正）者，预防用药可能有效 选用安全有效，最好杀菌剂，不良反应少，易于给药， 价格低廉,抗菌药物应用原则外科预防应用,毒性较小，无或极少刺激性，不易发生过敏反应 多用主要供局部应用的药物，少用供全身应用的药物，以免细菌产生耐药 大面积烧伤时，需注意药物吸收可能 局部应用 鞘内给药：氨基糖苷类、两性霉素B 气溶给药：氨基糖苷类、两性霉素B 浆膜腔和关节腔：一般不用,抗菌药物应用原则局部应用,抗菌谱 G+菌：MRS，肠球菌 G-菌：假单胞菌，不动杆菌 厌氧菌：拟杆菌，艰难
13、梭菌 其他：结核分枝杆菌、支原体、衣原体 药物代谢动力学 吸收；分布；代谢；排泄；半减期 主要不良反应,抗菌药物要点,分类 天然青霉素：青霉素G、青霉素V 耐（青霉素）酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林 抗假单胞菌青霉素：哌拉西林、替卡西林、羧苄西林 半减期短 不良反应：主要为过敏反应,青霉素类,天然青霉素 抗菌谱：G+c、奈瑟菌、嗜血杆菌、厌氧菌（除拟杆菌）、螺旋体和放线菌 青霉素G，首选：G+c（链球菌等）、奈瑟菌、梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热 普鲁卡因青霉素、苄星青霉素：轻症感染、预防风湿热 青霉素V：口服，轻中度感染，如扁桃体炎、猩红热、丹毒 医院获得性
14、感染几乎不用,耐青霉素酶青霉素 甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 仅适用于产酶葡萄球菌感染 因头孢菌素广泛应用而趋少用,广谱青霉素 氨苄西林、阿莫西林 抗菌谱扩大至嗜血杆菌、沙门菌、大肠埃希菌等G-b 首选：肠球菌、李斯特菌 不必合用青霉素G 皮疹多见,抗假单胞菌青霉素 哌拉西林、羧苄西林、替卡西林 增加了对假单胞菌的活性，对大多数G-b、G+c都有良好作用 适用于肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌感染,第一代 头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢硫脒 对G+c（包括厌氧菌）具有良好抗菌作用 MRS、肠球菌耐药 对需氧G-b作用差，对内酰胺酶不稳定 不同程度的肾毒性,头孢菌素,第二代 头孢呋辛、头
15、孢替安、头孢孟多 对G+c具良好作用，对部分肠杆菌科等G-b亦具抗菌活性 对内酰胺酶稳定性增高 部分品种可透过炎性脑膜至脑脊液中 肾毒性较第一代头孢菌素为低,第三代 对需氧G-b具有强大抗菌作用：头孢他啶、头孢哌酮 对G+c（葡萄球菌）作用不如第一、二代头孢菌素 对内酰胺酶大多高度稳定 脑膜炎症时，可透过血脑屏障进入脑脊液 肾毒性低,第三代（续） 头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑肟、头孢地嗪 头孢哌酮、头孢他啶、头孢匹胺 前者对铜绿假单胞菌具有良好作用，对链球菌等G+差 头孢哌酮具出血倾向、双硫仑样/戒酒硫样反应 头孢曲松半减期78小时，蛋白结合率高 头孢噻肟游离浓度高，价格低廉,第四代 头孢吡肟、
16、头孢匹罗、头孢克定 与头孢曲松等比较，增强了对肠杆菌属G-b作用 与头孢他啶等比较，增强了葡萄球菌、链球菌的作用 对Bush I组内酰胺酶稳定 主要适用于：医院获得性感染、ICU患者、免疫缺陷者感染,“第五代” 头孢罗膦（头孢洛林）、头孢比普 对MRSA有作用 欧美已经上市,第一代 头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄 第二代 头孢呋辛、头孢克洛、头孢丙烯 第三代 头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟 口服头孢菌素的适应证分别同注射剂，可用于序贯治疗，但不宜用于重症感染,口服头孢菌素,亚胺培南、帕尼培南、美罗培南 抗菌谱广：G-菌、厌氧菌、G+菌 对内酰胺酶稳定性好 适用于多重耐药G-b、复数菌所致严重医院
17、获得性感染，需氧菌和 厌氧菌所致重症感染,碳青霉烯类,碳青霉烯类的比较,氨曲南、卡芦莫南 抗菌谱：肠杆菌科、铜绿假单胞菌等G-菌 免疫原性低，可用于头孢菌素过敏患者 毒性低，可替代氨基糖苷类治疗G-菌感染 经验治疗需要合用其他药物覆盖G+菌,单环内酰胺类,青霉素类合剂 氨苄西林/舒巴坦、舒他西林 阿莫西林/克拉维酸 哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉维酸 头孢菌素合剂 头孢哌酮/舒巴坦,内酰胺类/内酰胺酶抑制剂,酶抑制剂本身为内酰胺类药物，但抗菌活性差 通过抑制内酰胺酶使抗菌谱扩大、抗菌作用增强，并扩大到厌氧菌 仅对产酶耐药细菌增强抗菌作用 抗菌作用主要看“主药”，酶抑制剂本身差别不大 抑制剂
18、与“主药”药动学特点相近以利于在感染部位协同,内酰胺类/内酰胺酶抑制剂,头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦 对内酰胺酶稳定 对厌氧菌有效，如脆弱拟杆菌 适用于腹腔、盆腔、糖尿病足等需氧菌与厌氧菌混合感染 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢 抗菌谱广、组织浓度高（CNS） 拉氧头孢不良反应严重，已趋少用,其他内酰胺类,庆大霉素、阿米卡星、异帕米星、奈替米星 主要作用于G-b和葡萄球菌，对链球菌作用较差；某些对结核分枝杆菌有效 适用于G-b所致重症感染，常与内酰胺类合用 可有交叉或完全耐药 不宜作为门诊一线药物使用，尤其在呼吸道感染 不同程度的耳、肾毒性,氨基糖苷类,红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗
19、红霉素 需氧G+c，G-c，弯曲菌和厌氧球菌 不典型病原体：支原体、衣原体、军团菌；弓形体 新大环内酯类抗菌活性增强 适用于RTI、SSTI，分枝杆菌、弓形体感染 吸收趋完全，半减期长，PAE时间长 消化道反应减少,大环内酯类,第一代：萘啶酸、吡哌酸 第二代：扩大了抗菌谱，诺氟沙星、环丙沙星 第三代：对肺炎链球菌等G+c活性更强，左氧氟沙星、加替沙星、格帕沙星 第四代：抗菌谱更广，对G+c和厌氧菌具强大活性，莫西沙星、克林沙星 影响软骨发育，16岁以下不适宜；胃肠道反应 肌腱炎、心律失常和CNS不良反应5.12 FDA再次警告,氟喹诺酮类,常用氟喹诺酮类的比较,林可霉素、克林霉素 抗菌谱：葡萄
20、球菌等G+c，脆弱拟杆菌等厌氧菌 骨组织浓度高，适用于骨及骨髓感染 艰难梭菌感染多：伪膜性肠炎发生率4% 不宜静脉推注,林可酰胺类,万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 抗菌谱：G+c，脑膜败血黄杆菌、艰难梭菌 适应证： MRS感染，常与磷霉素、利福平联用 肠球菌、草绿色链球菌心内膜炎，需联合用药 重度艰难梭菌感染，口服（不吸收） 监测血药浓度，注意肾、耳、肝功能,糖肽类,利奈唑胺 抑制细菌蛋白质合成 主要应用于MRS、耐药肠球菌等多重耐药G+菌感染 穿透性好 骨髓抑制,恶唑烷酮类,达托霉素 作用于细菌细胞膜 cSSTI、金葡菌血流感染 肌肉痛、肌无力，监测CPK,环脂肽类,抗菌谱广：G+c、G-
21、b，但都较弱 静脉制剂与万古霉素联合治疗MRS感染或其他感染 磷霉素氨丁三醇口服适用于单纯性膀胱炎、肠道感染 体内分布广，脑膜通透性好 毒性低微，与其他药物无交叉过敏反应,磷霉素,多粘菌素B、多粘菌素E 对阴性杆菌（含铜绿假单胞菌）作用强 多重耐药G-菌感染的选择 局部应用：创面、吸入、肠道清洁 肾毒性,多粘菌素类,利福平、利福喷丁 主要用于抗结核治疗 作为联合用药之一用于MRS、肠球菌感染 与红霉素联合治疗军团菌严重感染 与多西环素联合治疗布鲁菌病 与氯法齐明或氨苯砜联合治疗麻风病 不宜单独应用,利福霉素类,多西环素、米诺环素 限用于立克次体病、布鲁菌病、支原体/衣原体感染、霍乱、回归热螺旋
22、体 近年来在耐药不动杆菌感染中获得一定应用 孕妇及8岁以下儿童均不宜应用,四环素类,替加环素 抑制细菌蛋白质合成 葡萄球菌属（包括MRS）、肠球菌 肠杆菌科细菌 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 厌氧菌 支原体 分枝杆菌,甘氨酰环素类,氯霉素 化脓性脑膜炎、脑脓肿、伤寒等沙门菌感染、厌氧菌感染 良好的组织体液穿透性 耐药性增加 不宜用于轻症感染，更不宜用作预防用药 注意血液系统毒性：骨髓抑制,氯霉素,广谱，抑菌剂，与甲氧苄啶联合具协同作用 口服吸收完全，组织分布广，前列腺、脑脊液浓度高 适用于敏感菌所致UTI、肠道感染、伤寒、脑膜炎球菌脑膜炎、HIV预防及治疗耶氏肺孢菌感染 对肾功能影响碱化尿液,磺
23、胺类,呋喃妥因仅用于大肠埃希菌所致UTI 呋喃唑酮主要用于细菌性痢疾、霍乱等肠道感染 较少产生获得性耐药 吸收差,硝基呋喃类,甲硝唑、奥硝唑、替硝唑 拟杆菌、梭杆菌等厌氧菌 滴虫、阿米巴、蓝氏贾第鞭毛虫等原虫 胃肠道反应,硝基咪唑类,甲硝唑、替硝唑 克林霉素、林可霉素 氯霉素 头霉素类 氧头孢烯类 碳青霉烯类 内酰胺类与内酰胺酶抑制剂合剂,抗厌氧菌药物,异烟肼 利福平 利福喷汀 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 对氨基水杨酸 氨基糖苷类 利奈唑胺,抗分枝杆菌药物,多烯类：两性霉素B、两性霉素B脂质体、制霉菌素 吡咯类 咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 棘白菌素类：卡
24、泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净 核酸抑制剂：氟胞嘧啶 烯丙胺类：特比萘芬、布替萘芬,抗真菌药物,对抗菌药物特点和应用思路的掌握可以帮助确立不同部位、不同病原微生物感染的正确治疗方案 国内已开始制订各类感染治疗指南 国外指南因病原微生物构成和耐药性差异仅供参考,抗菌药物小结,病例分析,患者，男性，44岁，2015年5月5日入院 多发伤开颅术后20天，发热2周余 20天前（4月15日）因外伤后行开颅血肿清除术+去骨瓣减压术+右胸腔闭式引流 18天前（4月17日）肺部感染加重导致呼衰，行气管切开+呼吸机支持，外院予头孢哌酮/舒巴坦+万古霉素治疗,病例分析,入院后：5月5日 PE：T 37.9，昏迷，颈强直，双肺满布痰鸣音 血常规：白细胞10.6*109/L，N 83.6% PCT 0.39 外院痰培养示泛耐药鲍曼不动杆菌 行血培养检查,口温,体温升高考虑何部位？ 如何选择抗菌治疗？,口温,美罗培南 2g q8h + 万古霉素 1g q12h 静滴,口温,当时的抗菌药物选择如下。 是否更改？ 如何更改？,美罗培南 2g q8h + 万古霉素 1g q12h 静滴,口温,大剂量的碳青霉烯类 舒巴坦制剂 舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 氨苄西林/舒巴坦 替加环素、多西环素 多粘菌素 氨基糖苷类：异帕米星、阿米卡星,泛耐药不动杆菌治疗选择,谢 谢！,
