1、,基因检测指导华法林的个体化用药,CYP2C9和VKORC1基因多态性检测试剂盒 国食药监械（准）字 2012第3401328号 （华法林敏感性基因检测）,关注基因 改善健康,BaiO,目录,CYP2C9和华法林药动学VKORC1和华法林药效学,华法林,该药为一种香豆素类抗凝剂，可用于治疗和预防：心房颤动（心率紊乱）中风深静脉血栓（DVT）或肺动脉栓塞心脏瓣膜疾病或更换。骨科手术,使用已超过50年！,机制：通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用,华法林临床应用碰到的问题,治疗窗窄 个体化差异大 需频繁检测INR,阻碍了华法林临床使用的易用性,华法林的药物使用标签内容的改变,2007年
2、8月，美国FDA批准更新抗凝药物华法林的产品说明书，要求在警示信息中标明CYP2C9和VKORC1遗传差异可能影响其对该药物的反应。建议在使用华法林治疗前进行CYP2C9和VKORC1基因检测,CYP2C9最常见的等位基因型是CYP2C9*1、*2、*3 基因型 代谢型 剂量 *1/*1 快代谢 常规 *1/*2，*1/*3 中间代谢 降低 *2/*2，*3/*2，*3/*3 慢代谢 降低,CYP2C9基因型与华法林剂量的关系,VKORC1基因型与华法林剂量的关系,基因型 剂量GG 华法林高剂量GA 华法林高剂量AA 华法林低剂量,亚洲人中AA的频率高达80左右,VKORC1 -1639位点,
3、CYP2C9与华法林的药动学和药效学,降低剂量,降低剂量,CYP2C9 + VKORC1 如何调整剂量？,CYP2C9&VKORC1 基因检测报告,第一阶段,第一阶段：基因型预测起始剂量,第二阶段：综合数学模型预测起始剂量,国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）共搜集5700例使用华法林治疗的病人（其中包括华人在内的亚洲人1634例），通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，结果显示，它明显优于传统的固定剂量方案。,1, White (White+Caucasian+Hispanic) 2,
4、Black or African American 3, Asian (Japanese,Han Chinese, Chinese, Korean, Malay, Indian) 4, Others (Other Mixed Race+Intermediate),（IWPC）剂量公式取值方法,UKPMC Funders Group, N Engl J Med. 2009, 360(8): 753764.,举例：使用IWPC公式模拟计算,看似情况相同的两个患者，由于遗传差异，实际上对华法林的最适剂量差异非常大。携带CYP2C9*1/*1和VKORC1 -1639GG的患者比携带CYP2C9*1/
5、*3和VKORC1 -1639AA的患者所需的华法林剂量多2.5倍左右。,第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量,http:/www.WarfarinDosing.org,IWPC剂量公式公益网站,IWPC还发布了单机版的excel计算表,EU- PACT：EUropean Pharmacogenetics of AntiCoagulant Therapy 方法：单盲、随机对照，随访3个月，来自英国和瑞典的900多例房颤和深静脉血栓患者，评价基因介导指导acenocoumarol、 phenprocoumon、warfarin剂量的安全性和临床应用性能。主要指标：1）INR达标时间；2）剂
6、量调整次数；3）过渡抗凝（INR4.0）发生率；4）大出血和小出血事件；5）血栓复发率；6）血栓事件； 7）患者生活质量； 8）治疗成本。实验结果：研究发现，基因型指导组主要结局优于标准剂量组，过度抗凝发生率也较低。,基因检测指导华法林剂量优于传统方案,N Engl J Med.2013.11.19,CYP2C19&VKORC1基因检测的临床价值： 提高华法林使用的安全有效性：1.初始剂量更加准确2.可以使剂量调整周期缩短，风险窗口期缩短,关注基因 改善健康,BaiO,将来模式,CYP2C9、 VKORC1 基因检测,华法林初始 剂量计算,INR监控,调整维持剂量,快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险,用药3-5天后首次验血，初期每周2次，稳定后每月1次。,THANKS！,
