1、核苷酸代谢,Nucleotide Metabolism 暨南大学医学院生化教研室 费 嘉,核苷酸的生理功用,核酸合成的原料 细胞内能量的利用形式：如ATP 生理调节介质：cAMP、cGMP 辅酶的构成成分：FAD、NAD+、NADP 活化中间代谢物：UDPG、SAM 酶的变构调节剂：ATP、ADP、AMP等,核酸,磷酸,核苷酸,核苷,磷酸-戊糖,碱基,水解,何处去？,进入磷酸戊糖途径 或重新合成核酸,分解 合成,嘌呤核苷酸代谢,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,从头合成途径 (de novo synthesis pathway)补救合成途径 (salvage synt
2、hesis pathway),嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,定义,合成部位,嘌呤核苷酸的合成代谢（重点）：,从头合成（de novo synthsis） （1）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、CO2,甘氨酸,（2）过程：两个阶段第一阶段：次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成第二阶段：腺嘌呤核苷酸(AMP)与鸟嘌呤核苷酸(GMP)的生成,嘌呤核苷酸的从头合成,R-5-P （5
3、-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5-P （5-磷酸核糖胺）,1. IMP的合成过程, 磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶 转甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶,目 录,IMP的合成,R-5-P,PRPP,PRPP合成酶,PRA,酰胺转移酶,GAR,FGAR,FGAM,AIR,CAIR,SAICAR,AICAR,FAICAR,IMP,Gln,Gly,Gln,H2O,CO2,Asp,H2O,ATP,ATP,ATP,ATP,fumarate,CHO-FH4,CHO-FH4,IMP生成总反应
4、过程,目 录,AMP与GMP的生成,IMP,Asp,NAD+,AMP,GTP,GMP,Gln,ATP,延胡索酸,NADH+H+,黄嘌呤核苷酸（XMP）,腺苷酸代琥珀酸,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,2、AMP和GMP的生成,目 录,（3）部位：以肝脏为主，其次是小肠粘膜及胸腺。并不是所有细胞都具有从头合成嘌呤核苷酸的能力。 （4）特点：在磷酸核糖分子上逐步合成，而不是首先单独合成嘌呤碱再与磷酸核糖结合。,嘌呤核苷酸的从头合成,从头合成的调节：反馈调节 关键酶：PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶 调节剂：IMP、AMP、GMP等产物 交叉调节：,PRPP
5、酰胺转移酶的调节,从头合成的调节,PRPP,PRA,GTP,+,+,调节方式：反馈调节和交叉调节,目 录,嘌呤核苷酸的合成代谢,补救合成途径（salvage pathway） 概念：细胞利用现成的嘌呤碱基或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成途径。,腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶(adenosine kinase),参与补救合成的酶,反应：,生理意义： （
6、1）节省能量与氨基酸消耗 （2）某些器官如脑、骨髓等，缺乏从头合成嘌呤核苷酸的酶体系，只能进行补救合成,嘌呤核苷酸的合成代谢,嘌呤核苷酸的相互转变,AMP,腺苷酸代琥珀酸,IMP,GMP,XMP,NH3,腺苷酸脱氨酶,鸟苷酸还原酶,NADPH,NADP,NH3,脱氧（核糖）核苷酸的生成 在二磷酸核苷（NDP）的水平上直接还原 由核糖核苷酸还原酶催化 脱氧嘧啶核苷酸（dUDP、dCDP)也是在二磷酸核苷的水平生成（dTMP除外）,碱基,碱基,NADPH+H+,NADP+ +H2O,核糖核苷酸还原酶,嘌呤核苷酸的抗代谢物一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物，以竞争性抑制或“以假乱真”等方式干扰或阻断嘌
7、呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。具有抗肿瘤作用,嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤类似物：6-巯基嘌呤(6-MP)、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等,嘌呤核苷酸的抗代谢物,氨基酸类似物：氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸等，结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用 叶酸类似物：氨蝶呤及甲氨蝶呤，竞争性抑制二氢叶酸还原酶，抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢，从而抑制了嘌呤核苷酸的合成。,嘌呤核苷酸的分解代谢,核苷酸,核苷,1-磷酸核糖,碱基,核苷酸酶,核苷磷酸化酶,补救合成 或 进一步分解,核糖,脱氨基酶,尿酸,AMP,次黄嘌呤,GMP,鸟嘌呤,黄嘌
8、呤,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿酸,嘌呤核苷酸的分解代谢,高嘌呤饮食 体内核酸大量分解 肾疾病 嘌呤核苷酸代谢酶缺陷,血中尿酸含量升高,痛风,尿酸盐晶体沉积,血尿酸0.48mmol/L,痛风的治疗,次黄嘌呤,别嘌呤醇,别嘌呤醇,抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成,与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸，减少嘌呤核苷酸的生成,嘧啶核苷酸代谢,嘧啶核苷酸的结构,（一）嘧啶核苷酸的从头合成（重点）：,主要是肝细胞胞液,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,定义,合成部位,嘧啶合成的元素来源,嘧啶核苷酸的合成代谢,从头
9、合成 （1）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2,天冬氨酸,嘧啶核苷酸的合成代谢,（2）过程： 尿嘧啶核苷酸的合成：先合成嘧啶环，再与磷酸核糖结合 CTP的合成：由UMP在激酶连续催化下生成UTP，再从谷氨酰胺接受氨基生成 脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP或TMP）的生成：由dUMP甲基化生成,合成过程,1. 尿嘧啶核苷酸的合成,2. 胞嘧啶核苷酸的合成,UDP,UTP,3. dTMP或TMP的生成,dUMP,脱氧胸苷一磷酸 dTMP,（3）从头合成的调节 关键酶：天冬氨酸氨基甲酰转移酶（细菌）氨基甲酰磷酸合成酶CPS-II (哺乳动物)PRPP合成酶 调节机制：反馈调节，UMP反馈抑制阻遏或去阻遏调
10、节,CPS-I与CPS-II的比较,补救合成,胸苷激酶 恶性肿瘤的指征,一些嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物，对代谢的影响及抗肿瘤作用与嘌呤抗代谢物类似。,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶（5-FU）,5-FU,FdUMP,FUTP,TMP合成酶,TMP合成,FUMP,参入RNA分子，从而破坏RNA的结构与功能,嘧啶核苷酸的抗代谢物,氨基酸类似物：氮杂丝氨酸结构与谷氨酰胺相似，可抑制CTP的合成 叶酸类似物：氨蝶呤及甲氨蝶呤，竞争性抑制二氢叶酸还原酶，抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢，从而抑制了TMP的合成，进而影响
11、DNA的合成。 核苷类似物：阿糖胞苷、环胞苷,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,胞嘧啶,胸腺嘧啶,b-脲基丙酸,b-脲基异丁酸,NH3 + CO2,b-丙氨酸,b-氨基异丁酸,H2O,H2O,嘧啶碱的分解代谢,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2 + NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,嘧啶核苷酸的分解代谢,胞嘧啶,NH3,NH3,尿嘧啶,b-丙氨酸 + 2NH3+CO2,胸腺嘧啶,-氨基异丁酸+CO2+NH3,排出体外或进入有机酸代谢,b-丙
12、氨酸，b-氨基异丁酸,尿酸,代谢产物,5-FU，氮杂丝氨酸，MTX,6MP，6-巯基鸟嘌呤，氮杂丝氨酸、MTX等,抗代谢物,终产物反馈抑制合成过程某些酶活性,终产物反馈抑制合成过程某些酶活性,终产物反馈抑制磷酸核糖焦磷酸激酶,终产物反馈抑制磷酸核糖焦磷酸激酶,反馈调节,各种原料合成嘧啶环，再与PRPP相连,在PRPP的基础上利用各种原料合成嘌呤环,程序,天冬氨酸，谷氨酰胺，CO2，一碳单位,天冬氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸、CO2，一碳单位,原料,（重点）：,名词解释 从头合成途径、补救合成途径、嘌呤核苷酸的从头合成、 嘌呤核苷酸补救合成、嘌呤核苷酸抗代谢物、嘧啶核苷 酸的从头合成、嘧啶核苷酸补救合成问答： 1核苷酸在体内的生物学功能。 2PRPP（磷酸核糖焦磷酸）在核苷酸代谢中的作用（核苷 酸补救合成、嘌呤核苷酸的从头合成、嘧啶核苷酸的从 头合成） 3比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸从头合成的异同点 4简述痛风发病的生化机制及治疗,
