1、98 例多囊卵巢综合征不孕症患者多阶段促排卵治疗效果程周霞 柳顺玉 阮祥燕作者单位 : 233000 安徽省蚌埠市第一人民医院妇产科 ( 程周霞 )100026 首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科 ( 柳顺玉 ， 阮祥燕 )通信作者 : 柳顺玉 ， liushunyu_jp hotmail. com 摘 要 目的 观察多阶段不同药物联合促排卵治疗多囊卵巢综合征 ( PCOS) 的疗效并分析影响疗效的相关因素 。方法 PCOS患者 98 例 ， 根据疗效情况分成三阶段进行临床治疗 ， 阶段单纯服用二甲双胍治疗 ， 疗程为 3 个月 ; 选择 阶段未成功妊娠者继续进行 阶段 ( 二甲双胍 + 克
2、罗米芬 ) 治疗 ， 疗程为 2 个月 ; 选择 阶段未成功妊娠者继续进行 阶段 ( 二甲双胍 + 来曲唑 ) 治疗 ， 疗程为 3 个月 。检测每例患者治疗前后的黄体生成素 ( LH) 、睾酮 ( T) 水平并进行对比分析 ， 统计治疗后患者排卵情况与妊娠结果 。结果 发现未排卵组患者体质量指数和腰围高于排卵且妊娠组 ( P 0. 05) ; 两组空腹血糖 ( FPG) 、空腹胰岛素 ( FINS) 、稳态模型评估法胰岛素抵抗指数 ( HOMA-I) 、黄体生成素 ( LH) 、睾酮 ( T) 水平治疗后均较治疗前有一定程度降低 ， 其中排卵且妊娠组 FPG、FINS、HOMA-I 及 LH
3、 降低差值平均水平高于未排卵组 ( P 0. 05) ; 三阶段总计排卵率为 83. 7%， 妊娠率为 59. 2%， 流产率为 8. 6%， 其中妊娠率为 阶段 阶段 阶段 ( P 0. 05) ， 排卵率和流产率为 阶段 阶段 阶段 ( P 0. 05) 。结论 PCOS患者经单纯二甲双胍预处理 2 3 个月后 ， 再分步进行克罗米芬 + 二甲双胍 、来曲唑 + 二甲双胍促排卵治疗可以大幅度提高排卵率及妊娠率并能有效降低流产率 。 关键词 多囊卵巢综合征 ; 二甲双胍 ; 克罗米芬 ; 来曲唑doi: 10. 3969/j. issn. 1000 0399. 2016. 04. 028多囊
4、卵巢综合征 ( polycystic ovary syndrome， P-COS) 是一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征 ， 持续性无排卵 、多卵泡不成熟 、雄激素过多和胰岛素抵抗是其重要特征 ， 是生育期妇女月经紊乱最常见的原因 。目前 ， 治疗 PCOS 的方法很多 ， 但都处于探讨研究阶段 ， 本研究采用调节内分泌紊乱现象及多阶段不同药物联合促排卵的原则对 98 例多囊卵巢综合征患者进行治疗并对其疗效和相关影响因素进行研究 ， 现报道如下 。1 资料与方法1. 1 一般资料 对首都医科大学附属北京妇产医院收治的 98 例胰岛素抵抗多囊卵巢综合征不孕患者进行分阶段临床治疗
5、， 时间为 2014 年 5 月至 2015 年 2月 ， 年龄 21 36 岁 ， 平均 28 岁 ， 不孕 1 9 年 ， 平均 3. 9年 ， 有正常性生活 ， 且检查配偶精液无异常情况 ， 有不孕史 。纳入标准 : ( 1) PCOS 诊断采用 2003 年提出的鹿特丹标准 : 稀发排卵或无排卵 ; 高雄激素的临床表现和 ( 或 ) 高雄激素血症 ; 卵巢多囊改变 ， 超声提示一侧或双侧卵巢直径 2 9 mm 的卵泡 12 个 ， 和( 或 ) 卵巢体积 10 mL。上述 3 条中符合 2 条 ， 并排除其他高雄激素病因 ( 如先天性肾上腺皮质增生 、库欣综合征 、分泌雄激素的肿瘤等
6、) 。( 2) 多数患者较为肥胖 ， BMI25; 部分患者高胰岛素血症或胰岛素抵抗 ， 稳态模型评估法胰岛素抵抗指数 ( homeostasis mod-el assessment Insulin resistance， HOMA-I) 高于正常 。( 3) 血浆中黄体生成素 ( luteinizing hormone， LH) 、睾酮( testosterone， T) 及空腹胰岛素 ( Fasting insulin， FINS)水平较高 ， 且近三个月内无口服或肌注对胰岛素分泌有影响的药物 。( 4) 肝肾功能正常 。1. 2 治疗方法 阶段 ( 单纯口服二甲双胍 ) : 在患者月经周
7、期第 5 天或是撤退性出血的第 5 天 ， 口服二甲双胍 500 mg， 每天 3 次 ， 每次餐前或随餐服用 ， 连续口服 3 个月 ， 观察其排卵及妊娠情况 。阶段 ( 二甲双胍 + 克罗米芬 ) : 选择 阶段未成功妊娠者 ， 于患者月经周期第 5 天或是撤退性出血的第 5 天开始服克罗米芬 50 mg， 每天 1 次 ， 连续服用 5 d， 同时继续服用二甲双胍 ， 连续口服 2 个月 。阶段 ( 二甲双胍 + 来曲唑 ) : 选择 阶段未成功妊娠者 ， 于患者月经周期第 5天或是撤退性出血的第 5 天开始服来曲唑 2. 5 mg， 每天 1 次 ， 连续服用 5 d， 同时继续服用二
8、甲双胍 。治疗期间 ， 从月经第 11 12 天开始 B 超监测子宫内膜发育情况及卵泡变化情况 ， 当优势卵泡 18 mm， 内膜 8 mm时 ， 肌注 HCG( 人绒毛膜促性腺激素 ) 5 000 80 000 U诱导排卵 ， 并指导夫妻同房 ， 疗程为 3 个月 。1. 3 评价疗效 治疗开始时记录 98 例患者的年龄 、864安 徽 医 学 第 37 卷第 4 期Anhui Medical Journal 2016 年 4 月体质量指数 、腰围 、臀围等体格指标 ， 并检测每例患者的糖代谢指标 空腹血糖 ( FPG) 、空腹胰岛素 ( FINS)及稳态模型评估法胰岛素抵抗指数 ( HOM
9、A-I) 、黄体生成素 ( LH) 、睾酮 ( T) 水平 ， 对于三阶段中任一阶段治疗有效患者 ( 排卵且妊娠组 ) ， 立即退出该阶段治疗并检测该患者糖代谢指标 空腹血糖 ( FPG) 、空腹胰岛素 ( FINS) 及稳态模型评估法胰岛素抵抗指数 ( HO-MA-I) 、LH( 黄体生成素 ) 、T( 睾酮 ) 水平 ， 三阶段治疗无效患者 ( 未排卵组 ) 在三阶段疗程结束后检测糖代谢指标 空腹血糖 ( FPG) 、空腹胰岛素 ( FINS) 及稳态模型评估法胰岛素抵抗指数 ( HOMA-I) 、LH( 黄体生成素 ) 、T( 睾酮 ) 水平 ， 并统计治疗后患者排卵情况与妊娠结果 。1
10、. 4 统计学方法 采用 SPSS 19. 0 进行数据分析 ， 计量资料以 x s 表示 ， 采用 Kolmogorov-Smirnova 方法进行变量分布的正态性检验 ， 若满足正态性分布 ， 则进行独立样本的 t 检验并根据方差齐性检验选择相应计算结果 ; 若分组变量分布为偏态 ， 则采用非参数检验中的两独立样本 Mann-Whitney 检验 ; 计数资料以率表示 ，采用 2检验比较各组率总体是否有区别 ， 同时采用 2趋势检验查看多组率之间是否有线性变化趋势 ， 以P 0. 05为差异有统计学意义 。2 结果2. 1 年龄及体格指标对治疗效果影响情况比较 阶段治疗开始时测量 98 例
11、患者的体质量指数 、腰围 、臀围等体格指标 ， 于 阶段治疗结束后比较未排卵组与排卵且妊娠组患者年龄及体格指标平均水平 ， 发现两组患者中体质量指数和腰围有区别 ， 未排卵组患者体质量指数和腰围高于排卵且妊娠组 ( P 0. 05) 。详见表 1。表 1 未排卵组与排卵且妊娠组患者年龄及体格指标平均水平比较 ( x s)组别 例数 年龄 ( 岁 ) 体质量指数 腰围 ( cm) 臀围 ( cm)未排卵组 16 276 29 298 70 911 214 1060 211排卵且妊娠组 58 279 33 259 41 793 140 969 90P 值 0800 0043 0038 02632.
12、 2 治疗前后糖代谢指标及 LH、T 水平含量变化未排卵组分别于 阶段治疗开始前和 阶段治疗结束后测定患者的 FPG、FINS、HOMA-E、LH、T 水平 ; 各阶段排卵且妊娠组则分别于 阶段治疗开始前及该患者排卵且妊娠后测定患者的 FPG、FINS、HOMA-E、LH、T 水平 。两组 FPG、FINS、HOMA-E、LH、T 水平治疗后均较治疗前有一定程度降低 ， 其中排卵且妊娠组FPG、FINS、HOMA-E 及 LH 降低差值平均水平高于未排卵组 ( P 0. 05) 。详见表 2。表 2 未排卵组与排卵且妊娠组治疗前后糖代谢指标及 LH、T 降低差值平均水平比较 ( x s)组别
13、例数 FPG( mmol/L) FINS( mU/L) HOMA I LH( U/L) T( mg/dL)未排卵组 16 021 008 143 012 016 005 621 379 3005 2229排卵且妊娠组 58 123 031 1064 236 233 047 809 647 145 1877P 值 0034 0004 00012 0026 01382. 3 治疗后排卵与妊娠情况统计 阶段 98 例治疗前单纯口服二甲双胍时有 6 例开始有排卵现象且成功妊娠 ; 阶段 92 例未妊娠成功者先服用克罗米芬进行诱导排卵 ， 有 76 例开始有排卵 ， 其中 27 例成功妊娠 ， 4例流产
14、 ; 阶段 65 例未妊娠成功者再服用来曲唑进行诱导排卵 ， 有 49 例开始有排卵 ， 其中 25 例成功妊娠 ，流产 1 例 ; 三阶段总计排卵率为 83. 7%， 妊娠率为59. 2%， 流产率为 8. 6%， 其中妊娠率均为 阶段 阶段 阶段 ， 排卵率和流产率则是 阶段 阶段 阶段 ( P 0. 05) 。详见表 3。表 3 不同阶段不同治疗药物治疗后排卵与妊娠情况比较 %( 例 ) 阶段 无排卵率 排卵率 妊娠率 流产率阶段 939( 92/98) 61( 6/98) 61( 6/98) 00( 0/6)阶段 174( 16/92) 826( 76/92) 293( 27/92)
15、148( 4/27)阶段 246( 16/65) 754( 49/65) 385( 25/65) 40( 1/25)合计 163( 16/98) 837( 82/98) 592( 58/98) 86 ( 5/58)Person 2值 0010 0001 0029线性趋势 2值 0005 0001 0037964第 37 卷第 4 期 安 徽 医 学2016 年 4 月 Anhui Medical Journal3 讨论PCOS 在育龄女性中发病率可达 5% 10%， 约占无排卵性不孕症患者的 75% 左右 1 2。有研究报道 ，大部分 PCOS 患者伴有肥胖 ， 以向心性肥胖为主 ， 并常与高
16、雄激素及胰岛素抵抗共同存在 1， 4。上世纪 50 年代人们发现 ， PCOS 的促黄体生成素含量和雄性激素水平均明显升高 ， 且伴有排卵障碍 、卵巢增大现象 3。本研究发现 ， 未排卵组患者体质量指数和腰围高于排卵且妊娠组 ， 提示肥胖为 PCOS 治疗的高危因素 ; 血清黄体生成素水平增加 ， 间接促进卵巢的生物合成 ; 血清游离雄激素增多 ， 生物活性增强 ， 引起发育中卵泡闭锁而不能形成优势卵泡 ， 从而造成月经不调甚至闭经 、不育 。未排卵组与排卵且妊娠组促黄体生成素含量和雄性激素水平均明显降低 ， 且排卵且妊娠组促黄体生成素水平降低程度高于未排卵组 4 5。医学研究 6 7发现 ，
17、 二甲双胍可降低血浆胰岛素水平 ， 增加胰岛素敏感性 ， 降低雄激素水平 ， 提高雌二醇水平 ， 改善 PCOS 的多毛症 ， 使月经规律 ， 诱导排卵 。PCOS 患者口服二甲双胍可以维持数月 ， 直到排卵 ， 恢复月经 ， 待发现怀孕时停药 。国外甚至用到二甲双胍2 500 mg 每天 ， 安全性依然良好 8。克罗米芬作为传统的一线促排卵药物 ， 有价格低廉应用方便的优点 ， 为首选的促排卵药物 。因其具有弱的抗雌激素作用可影响宫颈黏液并影响输卵管内的纤毛蠕动及子宫内膜发育 ， 易致内膜薄 ， 故有着高排卵率和低妊娠率 。第 3 代选择性非甾体类芳香化酶抑制剂来曲唑也有着较好的促排卵效果
18、， 其通过解除雌激素对下丘脑 垂体的反馈抑制作用 ， 促进促性腺激素分泌 ， 从而诱导卵泡生长发育 ， 并可提高 PCOS 患者对促排卵药物的敏感性 ， 因此改善了患者促排卵乃至妊娠等 9 13。本研究发现 ，妊娠率均为 阶段 阶段 阶段 ， 排卵率和流产率则是 阶段 阶段 阶段 ， 显示第 3 代药物来曲唑与二甲双胍联用 ， 促排卵效果较佳 ， 且维持妊娠效果优 ， 与前述研究相符 。目前 ， 国内尚无将二甲双胍 、克罗米芬 、来曲唑分阶段在临床应用于 PCOS 治疗的相关报道 。本研究发现肥胖 、胰岛素抵抗 PCOS 不孕患者单用二甲双胍治疗后有部分出现排卵并妊娠 。肥胖 、胰岛素抵抗好转
19、 ，进一步加用克罗米芬促排卵治疗后有良好的排卵率及妊娠率 ， 但仍有部分患者未成功妊娠 ， 加用来曲唑促排卵治疗后 ， 排卵率及妊娠率有了进一步提高 ， 提示患者由于个体原因对不同药物存在不同反应 。对肥胖 、胰岛素抵抗 PCOS 不孕患者分阶段予不同药物促排卵 ，取得良好的临床结果 ， 可供临床实用 。参考文献 1 徐晶晶 ， 赵赞 ， 林金芳 . 青春期多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗及糖代谢异常的分析 J . 中华内分泌代谢杂志 ，2010， 26( 5) : 355 358. 2 王颖 ， 王祎驰 ， 田英 ， 等 . 多囊卵巢综合征患者血清甲状腺激素水平的变化及意义 J . 陕西医学 ，
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