1、第32卷第12期 2010年12月 武汉工程大学学报 J Wuhan InstTech V0J32 NO12 Dec 2010 文章编号：16742869(2010)120010一O3 阿托伐他汀钙中问体的合成工艺研究 饶 历，刘凤嗣，官仕龙 ，周 楷 (武汉工程大学绿色化工过程省部共建教育部重点实验室， 湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室，湖北武汉430074) 摘要：以异丁酰乙酸甲酯为原料经苯胺胺解得到4一甲基3一氧一N苯戊酰胺，然后与苯甲醛发生反应，得到4一 甲基一3一氧一N一苯一2一(苯亚甲基)戊酰胺，再以溴化噻唑为催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter反应，得到阿托伐 他汀钙的
2、关键中间体4一(4一氟苯基)一2一(2一甲基丙酰基)4一氧代一N， 二苯基丁酰胺该方法操作简便，收率较 高，各主要化合物结构经核磁共振氢谱确证 关键词：药物化学；化学合成；阿托伐他汀；HMG-CoA还原酶抑制剂 中图分类号：TQ463；R972 6 文献标识码：A doi：103969jissn16742869201012003 0 引 言 阿托伐他汀(atorvastatin)是一种新型的3一羟 基一3一甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制 剂，具有能同时降低血清胆固醇和甘油三酯，降酯 作用高于其他HMG-CoA还原酶抑制剂，副作用 小等优点 国内调血脂药市场仍以辛伐他汀为 主，然而，
3、阿托伐他汀因其适应症更广、耐受性和 安全性更好已经引起国内各制药企业的广泛关 注，学术界也对其生产工艺特别是重要中间体的 合成展开了多方面的研究 阿托伐他汀一般用 其钙盐，其钙盐的结构式如下： F 4一(4一氟苯基)一2一(2一甲基丙酰基)一4一氧代-N，G一 二苯基丁酰胺(1)是合成阿托伐他汀钙重要的中 间体文献报道1的合成有两种方法：一种是用苯 乙酸为原料经过酰氯化，傅克反应，溴代，再与异 丁酰乙酰苯胺在乙醇钠作用下合成l3另一种是 由异丁酰乙酰苯胺与苯甲醛缩合，得到 ，p-不饱 和酮衍生物，然后在碱性条件下，以噻唑衍生物为 催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter反应，制得目 标化合物1_
4、4文献5用氰基负离子代替噻唑衍 生物，用哌啶代替 氨丙酸来合成目标化合物1， 但没有报道具体收率第一条路线虽然原料易得， 但是乙醇钠要求无水操作，反应条件苛刻，而且在 发生傅克反应时会产生异构体，副产物很多 针对上述问题，本文参考第二条合成路线，以 异丁酰乙酸甲酯为起始原料，先使之与苯胺反应， 生成4一甲基一3氧代一N一苯基戊酰胺，该反应参照文 献E63的方法，不加乙二胺然后与苯甲醛反应合 成4一甲基一3氧一N一苯一2一(苯亚甲基)戊酰胺，最后在 三乙胺存在下，以噻唑鳓离子为催化剂，与对氟苯 甲醛缩合制得目标化合物，各步反应收率高合成 路线如下： o o 一PhCHO 1 实验部分 11试剂和
5、仪器 异丁酰乙酸甲酯为工业品，质量分数98，其 收稿日期：20100902 作者简介：饶 历(1986一)，女，湖jE仙桃人，硕士研究生研究方向：药物及药物中间体合成、药物制剂、水性涂料 指导老师：官仕龙，副教授，硕士研究生导师研究方向：水性涂料、水性胶粘剂、各种助剂、医药和农药中间体、功能高 分子材料*通信联系人 第12期 饶历，等：阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究 他试剂均为市售化学纯 熔点用毛细管法测定，核磁共振氢谱用 BRUKER ARX一300型核磁共振仪测定，CDCl。 为溶剂，TMS为内标 12 4一甲基一3一氧代一N一苯基戊酰胺的制备 在N2气保护下将24 g(017 too1
6、)异丁酰乙 酸甲酯，19 g(O2 mo1)苯胺，l10 mL二甲苯混合， 油浴升温至140150，蒸出甲醇，回流反应约 3 h，TLC检测至原料反应完全(展开剂：石油醚与 乙酸乙酯体积比15：1)，反应液冷却至室温，加入 2O mL稀盐酸，搅拌，过滤，用水洗涤，减压浓缩除 去二甲苯，干燥，得类白色固体276 g，mP45 48，与文献值465488_7接近，收率 79 96通过核磁共振氢谱确定了产物的结构，核磁 共振氢谱数据如下： HNMR(CDCL3TMS)， ： 115(rn，6H)，271(nl，1H)，36(S，2H)，712 755(m，5H)，923( ，1H) 13 4一甲基一
7、3氧一N_苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺的制备 在N。气保护下将205 g(01 mo1)4一甲基一3 氧代一N一苯基戊酰胺，100 mI 环己烷，油浴加热至 回流分水(约7085)，至无水分出，约68 h， 降温至4O，加入09 g 丙氨酸，17 g冰醋酸， 116 g苯甲醛，升温至回流分水(约758O oC)， 回流分水至TLC检测至原料反应完全(约24 h) (展开剂：石油醚和乙酸乙酯体积比为5：1)降温 至常温，过滤，加入9O mL环己烷，90 mL水，分 层，取有机层水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除 去环己烷，得白色固体210 g，n1P140151， 文献值143715447，收率71
8、 ，核磁共振 氢谱数据如下： HNMR(CDCI 3TMS)，10212O(d， 6H)，26O335(m，1H)，713761(m，1lH)， 906( ，1H) 14催化剂溴化噻唑的制备 500 mI 四口瓶中加入143 g(01 too1)4一甲 基一5一羟乙基噻唑，50 mI 乙腈，109 g(01 mo1)溴 乙烷，加热升温至回流，至TI C检测至原料反应 完全(约24 h)(展开剂：乙醇和丙酮体积比3：l为 展开剂)，减压浓缩除去乙腈至干，加入30 mL异 丙醇重结晶，过滤，干燥，得白色固体191 g，收率 为75 96 15 4一(4一氟苯基)一2一(2一甲基丙酰基)一4一氧代一
9、N， G一二苯基丁酰胺(1)的制备 将5O mL异丙醇，51 g(O002 too1)溴化噻唑 催化剂，混合搅拌，氮气保护下加入176 g (006 mo1)4一甲基一3氧一N一苯一2一(苯亚甲基)戊酰 胺，10 mL三乙胺，87 g(007 mo1)对氟苯甲醛， 升温至8085，保温至有晶体析出，加入60 mL 异丙醇重结晶，过滤，真空烘料，得固体195 g， ITIP204206(文献E7rnP20682076 ，收率78 ，核磁共振氢谱数据如下： HNMR(CDC1 TMS) ：116(m，3H)， 123(d，3H)，299(m，1H)，452(d，1H)535(d， 1H)，7O27
10、30(1TI，llH)，798(II1，2H) 2结果与讨论 a在制备4一甲基一3氧代一N一苯基戊酰胺的反 应中，先形成高能量的两性中间体，羰基氧带部分 负电，氮带部分负电，电子在分子内部重新分配， 再消去醇，得到酰胺反应速度的决定步骤可以决 定于加成阶段或脱醇阶段酸性催化剂能增强羰 基的极性，自然增强了从亲核试剂方面吸引电子 的能力，故酸可以提高加成的速度但是酸性催化 剂会与苯胺成盐，采用二甲苯作为溶剂，使回流温 度提高到14015O，反应速度提高，不加酸催 化剂就可以获得较高的收率，产率可达到79 b制备化合物(1)的反应是Stetter反应，此 反应中起催化作用的实际是噻唑翁离子噻唑可
11、以在中性或碱性溶液中通过C一2一H的交换，形成 噻唑翁离子；用三乙胺作缚酸剂，卤化噻唑很容易 形成噻唑翰离子显然，卤化噻唑更易形成噻唑鲼 离子，故合成了卤化噻唑作为Setettr反应催化剂 3 结 语 以异丁酰乙酸甲酯为起始原料，经四步反应 合成了阿托伐他汀钙重要的中间体4一(4一氟苯基)一 2-(2-甲基丙酰基)一4一氧代一N， 二苯基丁酰胺合 成过程操作简单，后处理方便，易于工业生产，反 应收率较高 参考文献： 1 黄震华新型降脂药物阿托伐他汀J中国新药杂 志，2000(1)：5456 2周晋武，汪钊阿托伐他汀手性中间体合成研究进展 I-J化学与生物工程，2008(5)：14 3尹大力，李
12、春(+)对氟一2一(2一甲基一丙酰胺)4-氧一N， 3一二苯基一苯丁酰胺的新合成方法以及其中的中间 体：中国，1325844A-P20011212 4Kelvin L，Baumann，Donald E，et a1The convergent synthesis of CI一981，an optically active，highly potent， tissue selective inhibitor of HMG-CoA reductaseJ Tetrahedron Letters，1992：22832284 5 Charles JK，Weissberger AOrganic Synthes
13、es：Coll 12 武汉工程大学学报 第32卷 Vol 3MNew York：John Wiley Sons Inc，1961： 1O8112 F73 Butler D E，Deering C F，Millar A，et a1Process for trans一6一2一(substitutedPyorrly1)alky1pyran一2一one inhibitors of cholesterol synthesis：US，5097045P 1992317 Research on the synthesis of 4一(4一Fluoropheny1)-2 (2一Methylpr0pan0y1)-
14、4一Oxo N， Diphenylbutanamide RAOLi，LIUFengsi， (Key Laboratory for Green Chemical Process Chemica1 Reactor and Green Chemical Technology， GUAN Shi-long，ZHOUKai of Ministry of Education，Hubei Key Lab of Novel Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430074，China) Abstract：4-(4-FIuoropheny1)-2一(2-methylpropa
15、noy1)一4一OXON， diphenylbutanamide is a key intermediate of atorvastatin Methyl isobutyryl acetate was transformed into 4-methyl一3一OXON pentanamide by reaction with aniline；the resulting product could undergo Knoevenagel condensation with benzaldehyde giving 4-mehtyl一3一OXONPhenyl一2一(Phenylmethylene)Pe
16、ntanamide，which could further undergo Stetter reation with p-fluorobenzaldehyde thus giving aceess to the final molecule 4-(4一 F1uoropheny1)一2(2一methylpropanoy1)一4一OXON，p-diphenylbutanamideThe synthetic route were easily available and the yield was reasonableThe structures of the main intermediates
17、were identified by H NMR Kev words：medicina1 chemistry；chemical synthesis；atorvastatin；HMGCOA reductase inhibitor 本文编辑：张瑞 (上接第9页) Electrochemical behavior of gold nanoparticles and 4，4-Dimercaptodiphenyl sulfide ether self-assembled monolayer modified gold electrode and its analytical application LI
18、 Lanfang，YANG Ping，SONG Hongtu，LIU Anchang，WAN Qijin (Schoo1 of Chemical Engineering and Pharmacy，Wuhan Institute of Technology， Key Lab0ratory for Green Chemical Process oI Ministry of Education，Wuhan 430074，China) Abstract：The 4，4-dimercaptodiphenyl sulfide etherselfassembled monolayers modified e
19、lectrode (DMDPSEAu SAMs)was prepared on bare gold wireThen the Gold Nanoparticle W3S deposited on the DMDPSEAu SAMs by electrolysisThe electrochemical behaviors of acetaminophen at the modified electrode are studiedThe results shows that，compared with the bare gold electrod，the oxygenation Deak current was increased evidentlyThe peak potential was reduced；and the deoxidize peak current appeared Key w0rds：g0ld electrode；4，4-dimercaptodiphenyl sulfide ether；gold nanoparticle；self-assembled； acetaminophen 本文编辑：张瑞
