1、， 临床心血管病杂志（）： （）新型口服抗凝药时代华法林的应用卢振华洪李锋罗松辉马业新提要 新型口服抗凝药正逐渐作为非瓣膜性心房颤动患者卒中预防的一线抗凝治疗选择 。然而新型口服抗凝药价格昂贵 ，不适用于孕妇 、儿童 、瓣膜病及严重肾功能不全患者 ，大多数患者仍需使用华法林抗凝治疗 。华法林被推荐用于系统性血栓 、卒中 、静脉血栓栓塞的防治 。新型口服抗凝药时代如何优化华法林抗凝治疗尤为重要 。关键词 新型口服抗凝药 ；华法林 ；血栓栓塞：中图分类号 文献标志码 （ ， ，； ， ，）： ，： ， ， ， ， ；武汉市第五医院心内科 （武汉 ，）华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科通信作者
2、 ：卢振华 ，：新型口服抗凝药 （达比加群 、利伐沙班 、阿哌沙班 ）因具有良好的有效性和安全性 ，正逐渐作为非瓣膜性心房颤动 （房颤 ）患者卒中预防的一线抗凝治疗选择 。然新型口服抗凝药价格昂贵 ，目前尚缺乏特异的拮抗剂 ，且不适用于孕妇 、儿童 、瓣膜病及严重肾功能不全患者 ，大多数患者仍需使用华法林抗凝治疗 。华法林被推荐用于系统性血栓 、房颤相关卒中 、静脉血栓栓塞的防治 （表）。荟萃分析显示相比于安慰剂 ，华法林可降低卒中风险。其理想的治疗效果取决于值是否维持在，值低于时血栓栓塞风险增加 ，值大于时出血风险增加。华法林治疗窗窄 ，且存在多种药物药物及药物食物直接的交互作用 ，使得其应
3、用受限 。临床试验及实践表明不足患者获得理想治疗效果 ，约患者处于亚有效范围 ，而约患者超出有效治疗范围。此外 ，有研究显示因高的大出血风险 （），高达患者在年内中断华法林 ，尤其多见于高危卒中的房颤患者（评分分 ）。然而队列研究显示华法林颅内出血风险超过缺血性卒中风险仅见于患者 ，几乎所有房颤患者从华法林抗凝治疗中的获益超过风险。因此 ，新型口服抗凝药时代如何优化华法林抗凝治疗尤为重要 。每个患者起始华法林治疗前需评估获益与风险 ，需考虑患者的医疗 、社会背景 、饮食及用药史 、教育水平及对既往治疗的依从性 。 抗栓治疗策略对于非瓣膜性房颤 ，起始华法林抗凝需基于评分 （充血性心力衰竭分 ，
4、高血压分 ，年龄岁分 ，糖尿病分 ，既往缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作分 ）。评分可识别中危及高危卒中患者 ，但难以识别真正低危卒中患者。评分分时推荐使用华法林 ，评分分时也应考虑华法林抗凝 。欧洲心脏病学会推荐采用的评分（表）可更全面评估患者的卒中危险因素 。该积分因能 识 别 真 正 低 危 卒 中 的 房 颤 患 者 而 优 于评分 。评分 （表）用于判断出血风险 ，积分范围为分 。评分时表明出血风险较高 ，需严密监测 ，但不是华法林使用的禁忌 ，此时需识别出血危险因素并尽可能加以纠正。 华法林治疗方法患者对华法林治疗的反应主要取决于肝代谢的遗传变异及维生素的摄取 。饮食 、年龄及剂量卢
5、振华 ，等 新型口服抗凝药时代华法林的应用 ， 可影响抗凝效果 。华法林剂量调整后需监测来评价治疗反应 。 起始治疗开始使 用 华 法 林 之 前 应 检 测 基 线。如，应评估患者的肝功能 、营养状况以明确患者是否适用华法林抗凝 。文献报道对于年轻患者起始负荷华法林有效 ，但随后发现在老年患者中可出现明显的抗凝过度。另一种方法 ，则随着年龄的增加降低负荷量 。表建议岁起始剂量为，岁时起始剂量降低至。该方法能很快达到稳定的值 ，且起始用药阶段极少出现超过的情况 。安全起始剂量代表了大多数患者维持剂量为时的负荷量 ，如不监测在数天内即可出现抗凝过度 。华法林起始剂量后的第天或第天常可见明显的波动
6、 。患者需在每晚同一时间口服华法林 ，第天早晨检测值 。最初内应每天检测次值 。 维持治疗当连续两次值位于靶范围时 ，监测值的间隔时间可逐渐延长 ，主要取决于值的稳定性 。一旦剂量及值稳定 ，患者可周监测次值 ，但某些患者需更频繁的监测 。如检测结果仍在靶目标范围内 ，轻微的值波动不需剂量调整 。对于过高或过低值的维持剂量调整 ，可采用基于百分比的剂量调整方法 。维持剂量时 ，剂量与值之间存在线性关系 ，因而的剂量增加将出现值约的增高。剂量的增加对于每日华法林的患者而言属于较大剂量的调整 （的调整 ），将出现值较大的变化 ，但不适于每日的患者 （的调整 ）。表为维持值在推荐的剂量调整方案。对于
7、所有超出靶范围的值 ，需尽可能寻找导致值变化可逆的因素 。如值的增高因使用抗生素所致 ，停用抗生素后值则会降低 ，在剂量调整及监测时需考虑这些因素 。 华法林相互作用华法林与饮食 、药物等存在相互作用 ：饮食 ：如绿色蔬菜 （可降低值 ）；药物 ：大环内酯类抗生素 、咪唑类抗真菌药 、磺胺甲基异恶唑 甲氧苄啶 、胺碘酮 、他汀类 、某些非甾体类消炎药 、某些辅助疗法如金丝桃草 （可增高值 ）；体重降低或体重增加 ；过度饮酒 。通过规律监测值 、让患者知晓华法林的作用及识别出血征象等将出血风险降至最低 。任何剂量调整后及可能存在交互作用的药物使用后或饮食改变后需监测值 。为避免值超出靶范围 ，可
8、采取如下措施 ：考虑可能的华法林与药物之间的交互作用 ；任何剂量改变后观察至少再测定值 ；如值低于靶目标 ，避免频繁增加剂量 ；给患者提供华法林使用的相关注意事项 。 出血管理尽管出 血 可 发 生 于 靶范 围 内 ，但 随 着值增高 ，出血风险增加 。值位于时 ，如无出血风险或高危出血 ，可暂停华法林 ，并表 华法林治疗的适应证 、靶目标及疗程 ， 适应征 靶目标 （范围 ） 疗程下肢深静脉血栓形成或肺栓塞 （） 至少个月房颤或房扑中危或高危卒中患者 （） 不确定择期电复律 （） 电复律前周，电复律成功后周二尖瓣狭窄 （） 不确定支架植入后高危卒中患者 （）起始与氯吡格雷及阿司匹林三联抗栓
9、时间 ：裸金属支架 （个月 ）、药物洗脱支架 （个月 ）；随后华法林及单一抗血小板药联用直至支架植入术后 月 ；支架植入术后 月后 ，仅使用华法林瓣膜病风湿性二尖瓣疾病 （） 长期机械瓣双叶瓣或斜碟瓣 ：主动脉瓣置换 （），二尖瓣置换（）长期低出血风险患者建议加用阿司匹林（）二尖瓣生物瓣 （） 植入后个月卢振华 ，等 新型口服抗凝药时代华法林的应用 ， 表 房颤患者卒中风险 （）及出血风险 （）评分系统 评分 积分 评分 积分充血性心力衰竭 高血压 （收缩压）高血压 肝 、肾功能异常 （各 分 ） 或 年龄岁 卒中 糖尿病 出血倾向 卒中 短暂性脑缺血发作 血栓栓塞 值不稳定 （口服华法林 ）
10、 血管疾病 （既往心肌梗死 、外周动脉疾病或主动脉斑块 ） 高龄 （年龄岁 ） 年龄 岁 药物或饮酒 （各 分 ） 或 性别 （女性 ） 最高积分 最高积分 表 根据年龄选用华法林起始剂量 天 根据年龄选用剂量 岁 岁 岁岁 （第次剂量后 ） （第次剂量后 ） 暂停 暂停 暂停 暂停（第次剂量后 ） 停 服 下 一 次 剂量 ，随后 停 服 下 一 次 剂量 ，随后 停 服 下 一 次 剂量 ，随后 停 服 下 一 次 剂量 ，随后 暂停 暂停 暂停 暂停表 维持 值在 推荐的华法林剂量调整方案 值 剂量调整增加 增加 降低 ，可能不需调整 降低 ，考虑停服一次暂停直至 恢复至靶范围 ，而后降
11、低密切监测值 。值时 ，可口服或静脉注射维生素以逆转华法林的抗凝作用 。如患者无活动性出血 ，应避免过度治疗 ，否则难以将值再次稳定在靶范围 。起始静脉注射维生素的剂量应不超过。如需立即逆转抗凝作用 ，凝血酶原复合物要优于新鲜冰冻血浆。最近两项荟萃研究显示新型口服抗凝药较华法林的卒中与出血风险相对降低 ，但仔细分析发现相比于华法林 ，这些新型口服抗凝药的绝对风险仅轻度降低。值得注意的是新型口服抗凝在体现其优势时应考虑华法林位于治疗范围的时间 。卢振华 ，等 新型口服抗凝药时代华法林的应用 ， 华法林治疗范围时间 （）时安全性要优于的（此为新型口服抗凝药比较的基础 ）。口服华法林患者维持值在治疗
12、范围内具有良好的安全性及有效性 。华法林的使用不足主要原因在于难以维持有效的抗凝效果及频繁的抽血监测 。如能正确对待华法林的不足 ，充分宣传教育并采取优化的治疗方案 ，有望进一步提高口服华法林患者的依从性及达标率 。参考文献 ， ， ， ： ， ，（ ）： ， ， ： ，： ， ， ， ，： ， ， ， ： （ ），（）： ， ， ， ，： ， ， ， ： ， ，： ， ， ， ，： ， ， ： ，： ， ， ， ： ，： ， （）（） ，： ， ， ， ，： ， ， ， ，： ， ， ， （ ），： ， ， ， ，： ，： ， ， ， ，： ， ， ， ： ，： ， ， ： ，：（收稿日期 ：）
