1、牛奶过敏的诊断和治疗进展,苏州大学附属儿童医院 武庆斌,提 纲,食品不良反应和食物过敏过敏 牛奶过敏的定义、病因和发病机理 如何识别牛奶过敏的胃肠道临床表现 病例讨论 牛奶过敏的诊断 牛奶过敏的治疗 食物过敏的免疫耐受疗法 牛奶过敏的预后,21世纪的流行病-过敏性疾病,2005年6月28日，世界变态反应组织(WAO)联合各国变态反应机构共同发起了对抗过敏性疾病的全球倡议，将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日。,越文明越过敏,连锁过敏进程,若在嬰幼兒期間已诱发过敏机制 (Sensitization)及出現过敏症状， 他們在成長過程中可能會增加患上其他过敏症的风险,(Sarrinen U.M. H
2、ahn E. & Bacharier L.B. 2005),中国儿童过敏人数也在急剧增加,上海市0岁14岁儿童支气管 哮喘患病率10 年内上升了153%,中国城市儿童支气管哮喘 患病率10年内上升了100%,上海医学会儿科呼吸组. 上海市0 岁14 岁儿童支气管哮喘患病情况调查. 临床儿科杂志, 2002, 20(3): 146-149 全国儿科哮喘协作组. 第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查. 中华儿科杂志，2013， 51（10）：3,0.91,1.54,3.01,4.52,1.60,1.79,2010年7.57%,TOXIC,Nontoxic,Allergy,Intolerance,Im
3、mune-mediated,Non-immune mediated,EnzymaticPharmacologicUndefined,Non-IgE-mediatedIgE-mediated,Adverse Reactions to Food: Position Paper. Allergy 1995; 50:623-635,食品不良反应,预计全球过敏性疾病人数为13亿Allergy practice worldwide. WAO Specialty and training councile report;AC-JWAO,2006;18:4-110 常见过敏性疾病的患病率过敏性鼻炎：17%过敏
4、性哮喘：11%特应质湿疹：7% 35%昆虫叮咬过敏：2-3.5%食物过敏：3-5%药物过敏：1-14%Compalati et al. Allergy prevalence survey by WAO. AC-JWAO 2007;19:82-90食物过敏的患病率成人： 1.4% - 2.4%儿童 3 岁: 6%,Adapted from Sampson HA. Adverse Reactions to Foods. Allergy Principles and Practice. 2003,食物过敏:90% 源于5种食物,牛奶蛋白: 是最常见的婴儿食物过敏原 是普通婴儿配方最常用的蛋白质来源,
5、In adults: 85% of reactions caused by: Peanut - Tree nuts Fish Shellfish,婴幼儿时期各种食物的过敏进程,牛奶 鸡蛋 花生, 鱼, 海产品等,prevalence,age,3 yrs 5 yrs,6 months,牛奶过敏(CMA)的定义,机体对牛奶蛋白产生的由免疫机制介导的不良反应(IgE介导或非IgE介导),CMA是小儿最常见的食物过敏,欧美发达国家，婴儿牛奶过敏发生率2%7.5%50%牛奶过敏的婴儿可能对其它食物过敏50 80%牛奶过敏婴儿可能出现吸入性过敏原过敏牛奶过敏婴儿存在哮喘、湿疹、过敏性鼻炎等特应性疾病的发病
6、风险母乳喂养过敏的发病率为0.5%,Burkes et al. J Pediatr.1998, 132(1):132-610Moore MM -Pediatrics-01-MAR-2004; 113: 468-74,食物激发确诊CMA的流行病学,丹麦: 1,749 名新生儿随访12月，确诊 39例 (2.22%)国民儿童。 芬兰: 6,209 名新生儿随访15月，双盲食物激发实验（ DBPCFC ）确诊118例 (1.9%) 。 挪威:193 名早产儿和416 名足月儿，确诊 27例 (4.9%) 。 所有病例在6月前出现过敏症状。 怀特岛: 969名新生儿随访12月，21 例(2.16%)
7、确诊CMA，仅有2例(0.21%) 为 IgE介导的 CMA。 荷兰:1,158 名小婴儿随访一年，26例(2.24%) 确诊，211例(18.2%)疑似。,Fiocchi A, Brozek J, Schunemann H, et al. World Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Rationale for Action against Cows Milk Allergy (DRACMA) Guidelines. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21 Suppl 21:1-125.,牛奶蛋白质组成及变应原,人乳不
8、含此蛋白,0 -80%,反应比例,13-80%,0-88%,极少,100%,91.7%,消化能力与牛奶蛋白变应原的关系,目前不清楚消化能力与牛奶蛋白变应原的关系 煮沸、巴氏消毒、超高压处理，甚至婴儿配方粉的蒸发处理，乳汁变应原能够保持其生物活性 为减少深度水解配方粉得变应原性，须经过加热、超滤和高压处理 依据蛋白结构，水解配方粉分为部分和深度水解，但是目前缺乏统一的标准 大量数据证明水解配方粉用于婴儿CMA有效,牛和绵羊、山羊均属牛科类动物，乳汁蛋白有高度同源性 与人类以及猪、马、驴、骆驼等乳汁蛋白结构不相同 人乳和骆驼乳汁不含Bos d 5（Beta-lactoglobulin）,牛奶变应原
9、交叉反应性,CMA的免疫学机制,肠道屏障异常：新生儿肠道非特异性和特异性屏障功能发育不完善，肠道通透性高,肠道通过大分子增加。感染、抗生素干扰肠道屏障 口服免疫耐受： 特应质或过敏体质的家族遗传性是主要的危险因素之一过早予以配方奶粉喂养。免疫功能不成熟母乳对肠道粘膜屏障的保护作用。但母亲有特异质，或饮用奶制品，可能具有致敏作用添加辅食的时间环境因素,Ferreira CT, Seidman E. Food allergy: a practical update from the gastroenterological viewpoint. J Pediatr (Rio J). 2007;83(
10、1):7-20,口服免疫耐受,口服免疫耐受是指对摄入的无损害抗原做出下调的免疫反应，成熟的淋巴结细胞对摄入的食物抗原呈现低反应性。 胃酸、消化酶的作用破坏牛奶的抗原免疫原性。 动物实验证实，干扰牛奶的消化过程，抑制牛奶的免疫耐受，出现牛奶致敏。 往小鼠空肠注射未处理的牛血清白蛋白 (BSA)，即可引起致敏；注射处理过的多肽BSA，可诱导免疫耐受。 肝脏参与高剂量食物抗原的免疫耐受，机制与肠道相似。,口服免疫耐受,DC发挥着关键作用：携带牛奶蛋白，迁移到肠系膜淋巴结，在此淋巴结内诱导CD4 T细胞的分化。 TLR识别食物抗原，如何影响Treg的机制不清楚。 免疫耐受基本的机制是介导T细胞的缺失、
11、无能、抑制、“无知”和凋亡。 耐受与敏感之间的平衡取决于以下因素： 1) 遗传背景，2)抗原的天然特性和抗原的量， 3)暴露的频率，4) 第一次抗原暴露的年龄，5) 宿主的免疫状态，6) 抗原传输的途径：母乳和其他。,口服免疫耐受诱导机制,小剂量抗原诱导Treg,大剂量抗原诱导 无能/缺失,视黄酸,增强免疫应答,肠道菌群持续训练,正常肠道菌群的建立对免疫系统的发育具有重要意义,对肠道黏膜免疫系统 的发育和激活？,促进肠粘膜修复，维护 机械屏障的完整性， 抵御病原菌入侵？,健康和过敏受试者对变应原的免疫应答的构成,变应原-特异性T-细胞反应 健康非过敏者1.无或低剂量暴露：无T细胞增殖或IL反应
12、，无超敏反应；2.低剂量暴露：PBMCs的Th0反应和特异性T细胞的克隆二者低频反应；3.高剂量暴露：TR1，尤其是IL-10为主的高频反应 过敏者TH2 的反应是数量不同的IL-4，IL-5和IL-13，可检测到低水平的IL-10和IFN- 变应原SIT变应原诱导T细胞增殖减少，TH1和TH2细胞因子减少，Treg增加,血清特异性抗体 健康非过敏者1.无或低剂量暴露：检测不到，无超敏反应；2.低剂量暴露：检测到IgG1, IgG4和IgA;3.高剂量暴露：高水平的IgG4,可检测到IgG1，IgA，和 IgE; 过敏者相对高含量的IgE，同时可检测到低或高水平的IgG1，IgG4和IgA 变
13、应原SIT诱导特异性IgG4出现，相当时间后特异性IgE水平下降,IgE-介导的CMA发病机理,致敏,触发,非IgE-介导的CMA是多种因素参与：IgA或IgG抗体-牛奶蛋白抗原免疫复合物（III变态反应）牛奶蛋白抗原直接刺激T细胞（IV变态反应）这些变态反应的结果：细胞因子释放和牛奶蛋白特异性抗体产生增多，导致炎症的级联反应错综复杂的免疫反应致使临床症状的延迟出现这2种的变态反应的临床症状会相互重叠，依据病史很难确诊。,非IgE-介导的CMA发病机理,Brill H. Approach to milk protein allergy in infants. Can Fam Physician
14、 2008; 54: 1258-1264,非IgE-介导的CMA发病机理,Non-IgE Mediated,？,食物特异性IgG与IgG4,食物特异性IgG,IgG是血清中含量最高的免疫球蛋白，最重要的抗感染分子 食物特异性IgG是否介导变态反应目前有一些证据，但没有得到公认 食物不耐受的命名不具科学性,食物特异性IgG4,IgG1：激活补体和结合吞噬细胞的能力 IgG2：对多糖抗原的免疫和应答 IgG3：对蛋白质及多肽类抗原 的免疫应答 IgG4：参与过敏反应，IgG4相关性疾病 食物特异性IgG4：特异性强于IgG，与IBS有一定的相关性，IBD饮食回避后症状显著改善,食物特异性IgG与I
15、gG4,高度相关性,一项RCT有关150名IBS的研究，特异性IgG阳性病例对相关特异性食物回避12周，较对照组症状显著改善。Atkinson et al., 2004 几项非RCT有关慢性疾病症状：胃肠道、偏头痛、鼻鼻窦、喉等，疲劳，皮肤搔痒以及行为问题，对特异性IgG食物回避2周以上，症状改善。Rees et al., 2005; Hardman and Hart, 2007; Dixon,2000; 儿童食物特异性IgE升高，同时检测到大多数特异性IgG4亦增高。MCGOWAN ET AL. J ALLERGY CLIN IMMUNOL,2014,目前的认识,基础研究没有证据表明： Ig
16、A, IgM, IgG, 和IgG亚群参与食物过敏反应。Sampson HA,et al. J Allergy Clin Immunol 2014 特异性IgG4, 捕获变应原先于其到达效应细胞结合的IgE，有效预防肥大细胞和碱性细胞的激活。 IgG4 作为引入变应原剂量的一个标志 ，具有调节变应原的免疫反应的能力。 特异性免疫疗法（ SIT ）发现变应原特异性IgG4可能是通过对变应原结合，直接竞争和阻断相同表位的IgE作用。 SIT 显示特异性IgG4有10-100倍的升高 。 IgG4是SIT阻断IgE介导变态免疫反应一个标志。Akdis C A, Akdis M Journal of
17、Allergy and Clinical Immunology, 2011, 127(1): 18-27.,炎症过程发生部位在胃肠道，免疫炎症致使肠上皮细胞处于高通透性状态，可能会增加暴露牛奶蛋白抗原。 TNF-和TNF-拮抗TGF-和IL-10介导的口服免疫耐受。,非IgE-介导的CMA发病机理的新认识,免疫复合物激活补体参与，或T细胞/肥大细胞/神经元相互作用引起平滑肌活动和肠动力的功能性改变。 推测T细胞通过分泌IL-3、IL-4、 IL-5、IL-13和GM-CSF, 激活嗜酸性细胞、浆细胞、嗜碱性细胞和巨噬细胞。 牛奶蛋白过敏原激活巨噬细胞，后者可以分泌细胞因子（IL-1, IL-6
18、, IL-8,GM-CSF, TNF-）和血管活性介质，如PAF和白三烯，这些活性物质加重细胞的炎症。 受到累积的肠上皮细胞释放细胞介质（IL-1, IL-6, IL-8, IL-11, GM-CSF ）、趋化因子（RANTES,MCP-3, MCP-4, eotaxin）以及其他介质（白三烯,PGs, 15-HETE, endothelin-1）。 以上反应结果:慢性的细胞炎症以及出现CMA的临床症状 。,RANTES： regulated upon activation normal T cell expressed and secreted,MCP：单核细胞趋化蛋白；Eotaxin：嗜酸
19、细胞活化趋化因子； 15-HETE ：15-羟化二十烷四烯酸；endothelin：内皮素,Fiocchi A, Brozek J, Schunemann H, et al. World Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Rationale for Action against Cows Milk Allergy (DRACMA) Guidelines. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21 Suppl 21:1-125.,CMA症状出现的时间,喂养牛奶后，出现过敏症状的时间在1-36周不等 75%-90%的患儿在4周
20、内出现症状 2-23%在母乳喂养期间出现症状 一少部分患儿在第一次喂饲配方奶及出现症状 临床上没有特定的症状,Saarinen K M. Risk factors and characteristics of cows milk allergy COWS. Medical Faculty of the University of Helsinki，Helsinki，2000：1-72,CMA症状出现的比例,1000名牛奶过敏婴儿出一种以上的过敏症状比例是 55%特应性+胃肠道症状 22%胃肠道症状 9%特应性症状 5%急性IgE、特应性和胃肠道症状 4%特应性、胃肠道症状和生长发育迟缓 3%胃
21、肠道症状和生长发育迟缓约98%有临床症状,速发型过敏反应的表现,摄入牛奶数分钟到一个小时出现过敏症状 皮肤黏膜：搔痒、荨麻疹、湿疹，嘴唇、舌、面部、咽部水肿 消化系统：恶心、呕吐、腹泻、肠胀气、肠痉挛 呼吸系统：流涕、喷嚏、鼻塞、咳嗽、喘息 甚至过敏性休克（罕见）,临床上容易识别和诊断为CMA,IgE-介导的 I 型超敏反应,任何年龄都会对牛奶过敏，但绝大多数患儿在12个月龄前出现症状，常在进食配方奶粉一周后出现过敏症状。 反刍或反流、厌食或拒食、呕吐、腹泻、粘液便伴直肠出血等，导致严重营养不良或生长发育落后、水肿型营养不良、低钙血症和佝偻病等。 机制可能是IgE-介导和细胞免疫介导的混合型变
22、态反应，或细胞免疫介导的变态反应。,Benhamou AH,Schppi MG Tempia，et al. Swiss Med Wkly 2009;139:300-307.,迟发型CMA识别比较困难,CMA 的种类,CMA的消化道表现,邵洁.儿童食物过敏的诊断和治疗.中华医学会视听教材2009,CMA症状为基础的临床评分 （牛奶蛋白不耐受评分-1）,CMA症状为基础的临床评分 （牛奶蛋白不耐受评分-2）,Vandenplas Y, De Greef E, Devreker T. Treatment of cows milk protein allergyJ. Pediatric gastroe
23、nterology, hepatology & nutrition, 2014, 17(1): 1-5.,总分值=12分有意义：至少有2个症状，分值大；多数伴有3个症状。,此量表不能筛查出急性过敏症状的婴幼儿（IgE介导的）,IgE介导或细胞介导 新生儿和小婴儿国内较少报道 症状：因嗜酸性粒细胞炎症侵犯的部位及程度而表现不同 如胃肠道受累范围广、病程长、病情重者常表现有体重下降、生长迟缓、吞咽困难、呕吐腹泻、便血、严重病例可有缺铁性贫血 嗜酸性粒细胞侵润性炎症可导致胃肠道梗阻、低蛋白血症和蛋白丢失肠病，可致水肿、腹水 病理检查：嗜酸细胞侵润，外周血嗜酸细胞增多,中国新生儿科杂志. 2009;2
24、4:270-2,过敏性嗜酸细胞性胃肠炎,食物蛋白诱发胃肠综合征（FPIES） 非-IgE 介导，典型的牛奶和大豆诱导,常见牛奶和大豆过敏 疾病谱可能包括婴儿过度哭闹、便秘、隐性便血,# Solid foods implicated: fish, corn, chicken, turkey, vegetables,Nowak-Wegrzyn et al Pediatrics 2003 Zapatero Remon L et al. Allergol Immunopathol 2005,好发于8-12 月的婴儿，母乳喂养的婴儿可能会延迟发病 临床表现：不安、烦躁喂奶后1-3小时反复呕吐 血性腹泻，
25、个别可致脱水 贫血 腹胀 生长发育迟缓 对食鱼、贝类过敏的年长儿童可能会出现相似表现：延迟发作的顽固的恶心、痉挛性腹痛和反复发作呕吐 病理检查：黏膜总体完好，可见隐窝脓肿和广泛炎症细胞侵润，小肠可见炎症及绒毛损伤 预后：18个月50%可恢复，3岁90%恢复,非 IgE 介导: 胃肠道食物蛋白诱导的 小肠结肠炎综合征,Adapted from J Allergy Clin Immunol. 2004; 113:808-809,临床表现与败血症、急腹症等其他更为常见的儿科疾病相似，常被误诊,胃肠道食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征 : 16-Year Experience,35例确诊前多次发病，共发作
26、 66次 最初发病年龄平均5.5月 29例对一种食物反应，6例对2种食物反应 10例行食物激发实验， 反应时间0.8-2.5小时,Childrens Hospital at Westmead, Sydney, Australia,警示：FPIES非常容易误诊,Pediatrics 2009;123:e459e464,CMA引起小儿便秘有争论,部分便秘患儿血清显示免疫机制异常支持CMA，但仍缺乏便秘和CMA之间生理学、免疫学和生化相互关系的有利证据。 停止牛奶摄入，70%的患儿便秘症状改善。 内镜以及活检免疫组化证实便秘与CMA有关。 现有的报道：婴幼儿的便秘是由IgE介导，成人是由非IgE 介
27、导 。 由CMA引起的便秘，常伴有肛裂和直肠嗜酸性细胞增多，表现为：排便疼痛、肛周红斑或湿疹以及肛裂。 限制牛奶12月，即可耐受，饮奶不再发生便秘。,Carroccio A, Iacono G. Chronic constipation and food hypersensitivity an ntriguing relationship. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:12951304.,特异性IgE的检测/皮肤点次试验饮食回避及食物激发试验激发试验开放性牛奶激发试验 双盲、安慰剂对照的牛奶激发试验 (DBPCCMC),CMA的诊断,100% 确诊率与SPT
28、 皮丘直径, 2岁Cow milk 3 mm？ 6 mm？ Egg 5 mm 7 mm Peanut 4 mm 8 mm,Sporik R et al., Clin Exp Allergy 2000;30:1540-1546,Hill D.J. et al,Paediatr Allergy Immunol 2004:15:435,12月SPT敏感率低 (0.55, 95% CI:0.490.61 ) 特异性(0.75, 95% CI:0.690.80 ） 1岁以上SPT敏感率较高(0.81, 95% CI: 0.77 0.85 )，特异性（0.72, 95% CI: 0.680.76).,牛奶
29、SPT阳性表示是IgE-介导的变态反应。 牛奶SPT直径为3 mm，有4970%病人可以不做口服食物激发试验，误诊率为 56% 。 牛奶SPT 3 mm判断为阴性，约6772%不必做口服食物激发试验，误诊率为 24% 。 牛奶SPT直径为3 mm 不能作为简单的诊断依据，需要进行口服食物激发试验确诊。,Fiocchi A, Brozek J, Schunemann H, et al. World Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Rationale for Action against Cows Milk Allergy (DRACMA) Gui
30、delines. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21 Suppl 21:1-125.,SPT的影响因素,婴儿皮肤肥大细胞数量和体内IgE过低,SPT阴性预报正确率仅为80%-85%,病史提示食物过敏，SPT结果3mm的婴幼儿（ 18个月者），或大的红晕而丘疹3mm尚不能确定者,SPT的影响因素,激素对SPT结果的影响 短期口服激素(30 mgw) 不抑制SPT反应。 长期口服激素 (20 mg/day) 可出现免疫抑制。,Task Force on Allergy Skin ：Testing In Vivo Diagnostic Tests of Immediat
31、e Hypersensitivity Reactions 9/04/2008 PHILIPPINE SOCIETY OF ALLERGY, ASTHMA AND IMMUNOLOGY, INC,吸入激素是否抑制尚未研究，但吸入激素的全身作用小，可能对SPT反应抑制小。,特异性IgE的检测,牛奶特异性IgE对诊断CMA的特异性和敏感性无法取代食物激发试验。 食物激发试验用于诊断CMA，无须测定特异性IgE抗体。,Fiocchi A, Brozek J, Schunemann H, et al. World Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Rati
32、onale for Action against Cows Milk Allergy (DRACMA) Guidelines. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21 Suppl 21:1-125.,经口食物激发试验(OFC),经口食物激发试验(OFC)是诊断的金标准开放式（参与试验都知道是牛奶）；单盲（只有医生 知道是否是牛奶）；双盲、安慰剂对照的牛奶激发试验 (DBPCCMC)。 速发型：2小时内；迟发型：2小时数天，最长14天。 对象是：SPT阳性、特异性IgE0.35IU/L，以及高度怀疑CMA，SPT以及特异性IgE阴性的病例；,饮食回避试验,病史中胃肠道症
33、状明显，而SPT与SIgE结果均不明确者，可进行诊断性治疗，采用饮食回避。 方法： 首先告知患者记录症状2 周。 随后进行可疑食物回避2 周, 如果食物回避2 周后症状无明显改善，则患者主诉症状未必与该食物有关, 或许存在其他原因。 如饮食回避后症状改善, 可初步诊断，确诊则仍需要进一步进行激发试验。,诊断,病史和实验室检查结合诊断过敏,History 病史,No(-),*实验室检查,No(-),Not Clear(),Indicator(+),No,No,OFC,OFC,OFC,OFC,OFC,OFC,Indicator (+),Not Clear (),Allergy,* SPT SIgE
34、,临床表现 不能用感染、外科急腹症、先天遗传代谢病等解释的突发性呕吐、昏睡、面色苍白、腹泻，而数小时前有新食物再次摄入 家族史和既往史 父母特应性体质，食物过敏史 实验室检查 IgE阴性不能排除诊断，特异性IgG和皮肤斑贴试验可能阳性 诊断性治疗 直肠结肠镜检查,中国新生儿科杂志. 2009;24:270-2,非IgE介导食物过敏性胃肠道疾病的诊断,CMA的治疗,牛奶蛋白回避是主要的治疗方法。母乳喂养、2岁以上儿童不必使用替代配方粉。2岁以下儿童必须使用替代配方粉。,不同国家治疗CMA的推荐,小于1岁配方奶喂养儿童疑有轻-中度CMA,检查： SPT 特异性IgE,病史不详的速发反应： 呕吐 口
35、周综合征、血管神经水肿 喘息、鼻炎、干咳病史明确执行饮食回避，无须食物激发,迟发反应： 轻、中变应性皮炎 腹泻、血便、缺铁性贫血 GERD、便秘（排除其他原因）婴儿肠绞痛 轻度变应性皮炎：无CMA病史，不限制饮食,检查： SPT、特异性IgE、大便嗜酸性细胞或血便,饮食回避2-4周（胃肠道症状回避4周）： 深度水解配方粉 6月，大豆配方粉（无胃肠道症状者）,特异性IgE阳性、明确CM速发反应,是,症状改善？,否,口服激发实验（特异性IgE阳性/SPT阳性）,回避牛奶至少6月或年龄至9-12月， GERD可适当缩短时间,阳性,阴性,常规配方奶喂养,特异性IgE阳性,特异性IgE阴性 变应性皮炎,
36、氨基酸配方粉,口服激发实验,未改善,常规配方奶喂养,Caffarelli et al. Italian Journal of Pediatrics 2010, 36:5,小于1岁配方奶喂养儿童疑有重度CMA,速发反应： 咽喉水肿 重症哮喘发作或呼吸窘迫 速发型过敏反应,迟发反应： 慢性腹泻、慢性呕吐、拒食和发育不良 血便伴有缺铁性贫血 低蛋白丢失肠病伴有低蛋白血症嗜酸性食管-胃肠病（活检证实）,相应专科会诊 SPT、特异性IgE测定,饮食回避： 大豆配方粉（6月）或深度水解粉或氨基酸粉 12月龄后行口服激发实验，不宜在6-12做激发实验 监护下使用深度水解粉和大豆粉，不耐受给予氨基酸粉,是,症
37、状改善？,否,饮食回避6-12月后行CM激发实验或年龄1岁以上,常规配方奶喂养,深度水解粉或氨基酸粉 发育不良、贫血、低蛋白血症：氨基酸粉10天6周后，可试转换深度水解粉,Caffarelli et al. Italian Journal of Pediatrics 2010, 36:5,母乳喂养儿疑有CMA：变应性皮炎、呕吐、腹泻、血便、GERD 发育不良，婴儿肠绞痛,临床评估和过敏家族史,如果必要时 母亲饮用深度水解粉或大豆配方粉（婴儿6月） 12月龄后行口服激发实验，不宜在6-12做激发实验,是,轻度症状,否,母亲食牛奶一周,不再限制母亲饮食,孕母回避牛奶制品2-4周,中、重度症状,无饮
38、食限制,检查： SPT、特异性IgE、大便嗜酸性细胞或血便,症状改善,症状变化,是,否,孕母回避牛奶制品,Caffarelli et al. Italian Journal of Pediatrics 2010, 36:5,婴儿食物过敏饮食治疗的意义,缓解即时症状，保证患儿正常生长发育和生活质量 阻断“过敏进程（allergy march）”,即防止随后各年龄期其他过敏性疾病的发生。邵洁. 中华儿科杂志 2006年44；684中华医学会免疫学组. 中华儿科杂志 2007年45；824,婴儿食物过敏的饮食治疗: 替代母乳或牛奶配方奶粉,CMA婴儿可用哪些配方奶粉? 大豆配方奶? 水解蛋白配方奶粉
39、? 乳清蛋白，酪蛋白，其他蛋白质? 加或不加乳糖 加或不加MCT 氨基酸配方奶粉?,还存在过敏？ 大豆蛋白 生物学效价 蛋白质含量 植酸 植物雌激素,大豆蛋白婴儿配方奶粉?,EU SCF Report 2003, EU Directive on Infant Formula and Follow-on Formula 2006,结论：深度水解配方和氨基酸配方， 而不是部分水解配方，是牛乳过敏个体的最佳选择,口服免疫疗法,Oral IT (OIT) swallowed with food open and blinded studies mg gms of food,CMA的口服免疫疗法临床效果
40、不确切。 频繁和严重的副作用制约着临床受益。,Fig 1,Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011 127, 18-27DOI: (10.1016/j.jaci.2010.11.030),Copyright 2010 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Terms and Conditions,Fig 2,Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011 127, 18-27DOI: (10.1016/j.jaci.2010.11.0
41、30),Copyright 2010 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Terms and Conditions,加热（高温)后的牛奶和鸡蛋可能的 免疫治疗效果,Lemon-Mule H. JACI 2008:122:977; Nowak-Wegrzyn A. JACI 2008:122:342; Schreffler WG. JACI 2009:123:43,75% 通过口服耐受试验，过敏儿童对加热制品的耐受,Regulatory T cells,Associated with reductions in:specific Ig
42、EPSTbasophil activationTreg activation,食物口服免疫耐受疗法的反应模式,Nowak-Wegrzyn JACI March 2011,Maintenance,*Food Challenge #1 (OFC 1),Desensitization,4000 mg,Initial escalation day 6 mg,1 peanut = 300 mg,Varshney et al. JACI March 2011,Dose Escalation Peanut or Placebo,Study design: double-blind RCT peanut OI
43、T Duke and Arkansas,Maintenance,*Food Challenge #1 (OFC 1),Food Challenge #2 (OFC 2),Food Challenge #3 (OFC 3),Desensitization,Tolerance,Meet criteria for assessing tolerance,4000 mg,1 mo,Initial escalation day 6 mg,1 peanut = 300 mg,Off OIT,Varshney et al. JACI March 2011,Dose Escalation Peanut or
44、Placebo,Study design: double-blind RCT peanut OIT Duke and Arkansas,Variables in OIT studies to date,食物特异性IgG4,过敏的免疫治疗过程中发现：食物特异性IgE水平下降，食物特异性的IgG4的水平升高，意味着食物耐受的产生 口服脱敏：肥大细胞、碱性细胞活性下降，食物特异性的IgG4的水平升高 牛奶特异性IgE水平不降，特异性IgG4升高 花生特异性IgE水平下降， 花生诱导的IL-5、 IL-4下降，特异性IgG4升高，IL-10上升,Anna N-W and Sampson H A. J
45、Allergy Clin Immunol. 2011 March ; 127(3): 558573.,CMA的转归,大多数儿童在头3年内，对CMA能达到自行缓解，机理不清楚有一项研究显示：各年龄：1岁、2岁、3岁分别对牛奶蛋白产生耐受是： 30%,、54%,、70%坚果类的过敏是长久的,Carroccio A, Montalto G et al. Evidence of very delayed clinical reactions to cows milk in cows milk-intolerant patients. Allergy. 2000;55:574-579.,CMA的转归,大
46、多数儿童在头3年内，对CMA能达到自行缓解，机理不清楚有一项研究显示：各年龄：1岁、2岁、3岁分别对牛奶蛋白产生耐受是： 30%,、54%,、70%坚果类的过敏是长久的,Carroccio A, Montalto G et al. Evidence of very delayed clinical reactions to cows milk in cows milk-intolerant patients. Allergy. 2000;55:574-579. Spergel J M. Natural history of cows milk allergyJ. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2013, 131(3): 813-814.,小结,CMA是小儿最常见的食物过敏之一。婴儿牛奶过敏发生率约2 3 引起CMA的原因尚不完全明了。特应质的家族遗传性、过早暴露牛奶抗原、环境因素等是重要的原因 CMA出现过敏症状的时间在1-36周不等。反应类型有速发型、亚速发型和迟发型 IgE介导CMA临床上容易识别 非IgE介导CMA胃肠道的临床表现复杂，临床识别困难 CMA的诊断和治疗 CMA的预后,
